Долина смерти для искусственных костей

Полный цикл, от материала для 3D-печати до производства самих имплантатов и модифицирования их поверхности, создали специалисты Томского политехнического университета (ТПУ) при поддержке федеральной программы Минобрнауки России «Приоритет-2030» национального проекта «Молодежь и дети». Уникальные разработки позволяют значительно сократить сроки лечения. Они совместно запатентованы и апробированы в одном из известнейших и крупнейших медицинских учреждений — Национальном медицинском исследовательском центре травматологии и ортопедии имени академика Г. А. Илизарова.

Персонифицированные биорезорбируемые 3D-имплантаты с модифицированной поверхностью для замещения обширных костных дефектов разрабатывает коллектив лаборатории плазменных гибридных систем НОЦ Б. П. Вейнберга ТПУ. Биорезорбируемые скаффолды выполняют функцию каркаса для регенерации тканей и являются альтернативой традиционным металлическим имплантатам. Со временем они полностью замещаются костной тканью. Процесс проходит без вреда для организма и не требует повторного оперативного вмешательства для удаления имплантата.

«Важное преимущество томских имплантатов также в том, что они прозрачны для рентгеновских лучей и не мешают наблюдать за репаративной регенерацией костной ткани при лечении пациентов. В клинических условиях мы неоднократно использовали эти имплантаты, изготовленные персонально для каждого больного, при удлинении голени, удлинении бедра, ликвидации огромных солитарных кист пяточной, плечевой костей, при лечении дефектов кости при фиброзной дисплазии бедра», — рассказал «Стимулу» доктор медицинских наук, профессор Арнольд Попков, один из тех, кто стоял у истоков становления Центра Илизарова.

Полученные результаты, по словам исследователей, позволяют утверждать, что применение новых разработок сокращает сроки лечения примерно в два‒четыре раза. Центр Илизарова заинтересован в организации производства персонифицированных имплантатов для своих пациентов с использованием материала, разработанного в ТПУ. На его основе можно изготавливать как персонализированные 3D-имплантаты сложной формы, так и серийные изделия.

Ученые вместе с партнерами из Центра Илизарова получили уже пять патентов на полезные модели — к примеру, на сам полимерный композиционный материал и на способ его получения. Изделия ТПУ также отмечены наградами Московского международного салона изобретений и инновационных технологий «Архимед», опубликован ряд статей в научных журналах, набор биоактивных деградируемых имплантатов включен Минздравом в перечень перспективных продуктов для коммерциализации.

Среди основных областей применения — замещение сегментарных костных дефектов и крупных дефектов трубчатых и плоских костей после резекции, дистракционный остеосинтез (исправление скелетных деформаций и удлинение длинных костей), челюстно-лицевая хирургия — реконструкция различных костей лицевого черепа.

«Главная цель исследований — это всегда трансфер знаний в производство и в практическую медицину. Мы очень благодарны партнерам из Центра Илизарова, ведь лишь объединение усилий ученых и врачей позволяет не только развивать передовые отечественные медицинские технологии, но и доводить полученные результаты до конкретных пациентов, адаптировать их к реальным потребностям и, как следствие, существенно улучшать качество жизни людей», — отмечает руководитель проекта, и. о. руководителя лаборатории плазменных гибридных систем ТПУ Сергей Твердохлебов.

Доктор медицинских наук, профессор Арнольд Попков

Фото предоставлено А. Попковым

Потенциал — огромный!

Спрос на биорезорбируемые имплантаты в мире стабильно растет, так как с развитием аппаратных средств, программного обеспечения и технологий областей применения становится все больше. Как рассказал «Стимулу» Сергей Твердохлебов, за рубежом известна только одна фирма, которая производит такую продукцию, — сингапурская Osteopore.

«Фирма активно развивается, зарегистрировала изделия во многих странах Латинской Америки, Азии, в Южной Корее, Австралии, странах Евросоюза, Великобритании. За 2023 год объем продаж этой компании составил свыше двух миллионов двухсот тысяч долларов, за год продано более ста тысяч имплантатов по всему миру. Насколько мы можем сравнить свои имплантаты с их изделиями, мы, во-первых, умеем делать их любой величины, в том числе более крупные, и кроме того, у нас изделие имеет биоактивную поверхность. Будет очень обидно, если в нашей стране придется покупать импортные аналоги. Приоритет наших не вызывает сомнений, но пока они недоступны для широкого использования. Все упирается в небольшие деньги, необходимые для регистрации, и в поиск производства-партнера».

Российский рынок персонализированных биорезорбируемых медицинских изделий сейчас находится на стадии формирования. По оценке специалистов Центра Илизарова, с учетом мировых тенденций он может составить 5 млрд рублей в год. А ожидаемая потребность в различных биоактивных имплантатах в России может достичь 135 тыс. экземпляров ежегодно.

«Пока у нас в стране подобных имплантатов не зарегистрировано, ни отечественного, ни зарубежного производства. Финские компании ранее зарегистрировали изделия (пины и винты-шурупы) из полимолочной кислоты. Опыт использования таких имплантатов московскими травматологами небольшой, но он показал, что срок сращения перелома кости не изменился, а деградации имплантатов не наблюдалось. Дело в том, что имплантаты на основе полимолочной кислоты не обладают биоактивностью и не стимулируют репаративный остеогенез», — рассказал Арнольд Попков.

И.о. руководителя лаборатории плазменных гибридных систем ТПУ Сергей Твердохлебов

Фото предоставлено С.Твердохлебовым

Добиться максимальной биоактивности

Сергей Твердохлебов согласился рассказать «Стимулу», что представляют собой имплантаты, разрабатываемые в ТПУ, как развивается проект и с какими трудностями приходится сталкиваться.

«Меня также часто спрашивают: “А полимеры наши?” — говорит исследователь. — Пока не наши. Но в России этот вопрос сейчас потихонечку решается, развивается малотоннажная химия. И надеюсь, что скоро мы будем работать с отечественным материалом».

За основу разработчики взяли полимерный материал под названием поликапролактон. Полимерную основу наполняют фосфатами кальция, по сути синтетической костной тканью — гидроксиапатитом, и наполнение получилось до 40%. По оценкам исследователей, это очень хороший показатель.

В ходе экспериментов выяснилось, что биоактивный материал должен быть не только внутри изделия, потому что проходит много времени, прежде чем фосфаты кальция выйдут из полимера. И ученые разработали технологию нанесения гидроксиапатита на поверхность.

В Илизаровском центре проводились исследования на животных. Они показали, что такой пористый 3D-имплантат с биоактивной поверхностью заполняется костной тканью в течение месяца. Конечно, у полимера механические свойства хуже, чем у металлической основы. Но первый месяц после операции механическую нагрузку несет аппарат внешней фиксации, который укрепляет восстанавливаемую конечность.

Материалы для производства имплантатов и готовые изделия

НМИЦ травматологии и ортопедии имени академика Г.А. Илизарова / ТПУ

СВО предъявляет спрос

Из биорезорбируемого материала, созданного специалистами ТПУ, методом экструзии изготавливается филамент. Это пруток, который заряжается в 3D-принтер. Из него можно печатать персонифицированные имплантаты и методом экструзии изготавливать стандартные изделия в виде пинов, спиц, стержней, пластин и пористых цилиндров.

Биорезорбируемое изделие всегда связано с костным мозгом трубчатой кости или с надкостницей. Костный мозг потенциально является неисчерпаемым источником стволовых клеток, формирующих остеогенные клетки. Имплантат, имеющий и на поверхности, и внутри фосфаты кальция, стимулирует образование костной ткани. И если титановую спицу с биоактивным покрытием после восстановления костной ткани, через несколько месяцев после сращения кости, надо, как правило, убирать, то биорезорбируемый имплантат через некоторое время полностью рассосется.

«Почему сейчас так важно скорейшее внедрение этой технологии? — продолжает Сергей Твердохлебов. — Идет специальная военная операция, и у бойцов очень много минно-взрывных ранений. Резко возросла потребность в восстановлении конечностей при дефектах длинных трубчатых костей. Современные боевые средства очень высокоэнергетичны, раны обширные и инфицированные, а использование ныне доступных средств остеосинтеза далеко не всегда дает положительный результат даже при многомесячном лечении раненого».

Если же внутрь остатка трубчатой кости вставляется биоактивный имплантат разработки ТПУ, то он ускоряет процесс регенерации. Так, полгода назад из Центра Илизарова был выписан участник СВО, у которого после минно-взрывной травмы образовался дефект плечевой кости размером 6 см.

«Его долго лечили в различных госпиталях, и последней операцией был внутрикостный остеосинтез блокирующим штифтом и замещение дефекта костным цементом, — рассказал Арнольд Попков. — Через год начались боли в плечевом суставе в результате миграции штифта, и пациент попал к нам. Штифт мы удалили и на его место ввели имплантат из поликапролактона с гидроксиапатитом. Одновременно плечо фиксировали наружным аппаратом, который не мешал функции плечевого и локтевого суставов. Госпитализация была четыре дня. Пациент продолжал остеосинтез амбулаторно на расстоянии двух тысяч километров от нас. Аппарат сняли через два месяца — боец не смог приехать через месяц, как мы ему рекомендовали. Наступило сращение. Жалоб нет. Ждем его на очередной контрольный осмотр. У нас есть правило: не отпускать наших пациентов из поля зрения».

Другой случай применения биорезорбируемых имплантатов — лечение доброкачественных кист. Допустим, из-за такой кисты разрушилась кость внутри пятки и человек не может ходить. По форме этой полости печатается персональный имплантат. Он вставляется, и благодаря ему восстанавливается вся костная структура. Имплантаты, разработанные в ТПУ, планируется применять и в стоматологическом протезировании.

«В Северо-Западном государственном медицинском университете имени И. И. Мечникова наши партнеры удалили у кролика зубы, взяли из зуба стволовые клетки, мы им напечатали специальный такой грибочек, они на него посадили клетки, вставили. Более того, мы поверхность такого материала односторонне модифицировали медью. Медь — антибактериальный материал. Биоактивная костная часть ставилась в отверстие, где был зуб, а медная поверхность — к десне, чтобы искусственный зуб не срастался с десной и инфекция не проходила. И поликапролактоновые 3D-изделия со стволовыми клетками и медным односторонним покрытием дали большой эффект. Сейчас эксперимент продолжается, и коллеги готовят по этому поводу публикацию», — рассказывает Сергей Твердохлебов.

Томские исследователи также занимаются так называемыми противоспаечными мембранами, они используются в ходе полостных операций. Когда рана после операции заживает, возникновение спаек между прилегающими участками кишечника может привести к непроходимости. А биорезорбируемые материалы препятствуют формированию спаек.

Втулки

НМИЦ травматологии и ортопедии имени академика Г.А. Илизарова

Как выйти на рынок

Когда мы заговорили о планах производства, Сергей Твердохлебов признался, что эта тема для них — большая боль. «Мы ведь университет и никогда не будем производить медицинские изделия. Максимум, что мы будем делать, — изготавливать этот биорезорбируемый композиционный материал. И вывести его на рынок для нас очень непростая задача. Мы в настоящее время можем работать только с организациями, которые имеют право проводить научные исследования. Пока то, что мы делаем, — это не продвижение на рынок, не коммерциализация, а продолжение научных исследований», — отмечает руководитель проекта.

Чтобы по результатам научных исследований сделать коммерческий продукт, особенно для медицины, он должен быть зарегистрирован. Но в бюджетах университетов и НИИ средств для такой процедуры не предусмотрено. В ТПУ этот процесс еще даже не начат, и пути регистрации медицинских материалов до конца непонятны.

«У нас есть партнеры. Центр трансфера медицинских технологий ФГБУ НЦЭСМП Минздрава России по решению координационного совета в течение двух лет пытается привлечь существующие производства медицинских изделий. Наше предложение находится в так называемой витрине разработок Минздрава и признано перспективным. И наши партнеры будут готовить письмо, запрос в Минздрав, чтобы нам дали однозначный ответ, по какому пути вести регистрацию. Это процедуры непростые и очень дорогостоящие», — отмечает Сергей Твердохлебов.

Кроме того, чтобы выпускать этот материал в ТПУ, лабораторные помещения должны соответствовать требованиям, предъявляемым к производственным площадкам медицинских изделий. Это тоже сложные требования, и для их выполнения нужны деньги. Чтобы преодолеть все эти трудности, необходим индустриальный партнер, но его пока найти не удалось.

Как уже отмечалось, для общих случаев разработанные в ТПУ биорезорбируемые имплантаты могут производиться серийно. Для этого нужен производитель, который может зарегистрировать и материал, и набор изделий. А что касается персонализированных 3D-имплантатов сложной формы, то нужна организация срочного штучного производства под конкретных пациентов.

«Изготовлением персонифицированных изделий, в принципе, может заниматься любое многопрофильное медицинское учреждение, — поясняет Сергей Твердохлебов. — Мы должны предоставить партнеру зарегистрированный материал. А они, в свою очередь, сертифицируют свою производственную площадку и займутся производством индивидуальных имплантатов для своих пациентов. По этому пути идет Илизаровский центр. А для серийного производства нужен индустриальный партнер, который будет покупать у ТПУ материал, выберет линейку изделий и начнет их изготавливать. Предстоящий нам путь очень непростой, но мы его обязаны пройти, потому что наука без практического применения — это путь в никуда».