Российские ученые «взломали» приспособляемость бактерий

12.10.2018
Российские ученые «взломали» приспособляемость бактерий
Борьба человечества с бактериями, устойчивыми к антибиотикам, вступила в активную фазу
iz.ru

Способ противодействовать приспособляемости бактерий нашли ученые НИЦ «Курчатовский институт» — Петербургский институт ядерной физики имени Б. П. Константинова (ПИЯФ) совместно с коллегами из научно-исследовательского комплекса «Нанобиотехнологии» Санкт-Петербургского политехнического университета Петра Великого (СПбПУ). Они выделили маленький фрагмент белка — пептид — и сделали его помощником антибиотика. Для облегчения проникновения помощника в клетку сконструирован аминокислотный транспортер. Пептид можно будет использовать как дополнительный усилитель действия лекарства, сообщают «Известия».

Борьба человечества с бактериями, устойчивыми к антибиотикам, вступила в активную фазу. Но пока на каждый созданный медиками биопрепарат бактерии отвечают быстрыми генетическими модификациями. Ученые НИЦ «Курчатовский институт» — ПИЯФ и Политехнического университета Петра Великого решили исследовать сам механизм приспособляемости, чтобы вмешаться в его действие.

Было решено изучить особенности взаимодействия белков RecА и RecX. Известно, что белок RecА выполняет функции «ремонтника» поврежденных участков ДНК бактерий в процессе их восстановления. Благодаря этому часть бактерий, пострадавших от внешних воздействий (это не только антибиотики, но и ультрафиолетовое излучение, радиация, химические агенты), приспосабливается, мутирует, активирует SOS-ответ и в конце концов выживает. Но есть другой белок — RecX, противостоящий этому процессу. Он разбирает структуру, созданную белком RecА, принуждая бактерии выйти из состояния SOS-ответа, то есть перестать мутировать.

«В работе показана принципиальная возможность подавить рекомбинацию и тем самым адаптацию бактерий к антибиотикам с помощью пептидного препарата, — рассказал “Стимулу” заведующий кафедры биофизики СПбПУ Алексей Скворцов. — Это важный результат, так как рекомбинация и связанный с ней обмен генетической информацией в популяции бактерий прежде не была мишенью антибактериальной терапии. Такие исследования расширяют область поиска потенциальных препаратов и их сочетаний».

Ученым предстояло разобраться, весь ли белок RecХ участвует в выключении системы адаптации бактерий или можно взять его центральную часть, модифицировать для придания устойчивости и убедиться, что и она справляется с этой ролью. Тогда этот короткий пептид можно будет создавать искусственно. Научно-исследовательский комплекс «Нанобиотехнологии» СПбПУ располагает уникальным оборудованием для изучения поведения биомолекул в живых системах. Так, с помощью «лазерного пинцета» изменение длины ДНК, на которую нанизывается белок RecА, измеряется с точностью менее одного нанометра!

«Мы показали, что достаточно маленькой детали — пептидного фрагмента, взятого из центральной части белка RecХ, — для разборки конструкции, накрученной RecА на ДНК», — пояснил сотрудник НИЦ «Курчатовский институт» — ПИЯФ Александр Якимов.

По заказу ученых короткий пептид был синтезирован сначала в США, потом, в гораздо более эффективной модификации, — в России.

«Уже протестирована более успешная версия пептида, чем та, на которую получен патент, — уточнил научный сотрудник НИЦ “Курчатовский институт” — ПИЯФ Дмитрий Байтин. — Решается и проблема доставки нашего пептида в бактериальную клетку: удалось сконструировать для него аминокислотный транспортер, образно говоря, “троянского коня”, который облегчит проникновение такого двойного, трансмиттерного пептида через мембрану клетки».

Дмитрий Байтин считает наиболее перспективным применение пептидов совместно с антибиотиками класса хинолонов. В этом случае пептид будет действовать как дополнительный усилитель, мешающий бактерии адаптироваться на генетическом уровне.

По словам Алексея Скворцова, для того чтобы довести потенциальный экспериментальный препарат довести до полноценного фармакологического продукта, необходимо проведение доклинических испытаний, а затем клинических исследований. Последние состоят из множества строго прописанных мировыми стандартами тестов, это длительный и, что важно, довольно дорогой этап. Проведение клинических тестов не является компетенцией научно-исследовательских групп, ими занимаются крупные специализированные структуры, обычно напрямую связанные с производством и получением дохода от продаж. Типичные клинические испытания нового препарата занимают пять–десять лет и могут стоить порядка миллиарда долларов за вещество. Это обусловливает высокую стоимость препаратов доказательной медицины (антибиотиков, противоопухолевых препаратов, статинов). Большинство исследований завершается неудачно по причине выявления опасных побочных свойств либо недостаточной эффективности по сравнению с существующими препаратами, а также из-за недостатка финансирования.

«Если удастся довести предложенный принцип до использования в клинике, шансы получить увеличение эффективности терапии довольно значительные, — считает Алексей Скворцов. — К тому же фармкомпаниям сейчас невыгодны клинические исследования новых антибиотиков — время возникновения устойчивости к препарату меньше, чем время возмещения стоимости исследований продажами препарата. Если предлагаемое авторами средство позволит продлить период, в течение которого можно использовать тот или иной антибиотик, это будет значительным достижением и может стимулировать продвижение на рынок других антибактериальных средств».

В общем, предстоит очень долгий путь. Как сказал «Стимулу» заведующий лабораторией молекулярной микробиологии СПбПУ Константин Северинов, до антибиотиков в этом исследовании, как до Луны.