Чемпионская схватка с COVID-19

С 11 июня российские больницы начнут получать отечественный препарат «Авифавир» для лечения COVID-19. Всего до конца месяца будет поставлено 60 тысяч курсов «Авифавира». Это первый зарегистрированный в России препарат прямого противовирусного действия, показавший свою эффективность в клинических испытаниях против COVID-19. Его разработали специалисты национального чемпиона ГК «ХимРар» при поддержке Российского фонда прямых инвестиций, Минпромторга России и фонда «Сколково». «Авифавир» получил регистрационное удостоверение Министерства здравоохранения РФ и стал одним из первых в мире препаратов на базе фавипиравира, одобренных для лечения COVID-19. «Авифавир» включен Минздравом в последнюю, седьмую, версию перечня методических рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции.

Лекарственный препарат на основе действующего вещества фавипиравира был впервые разработан в Японии для лечения пациентов с вирусом Эбола и тяжелыми формами гриппа, с которыми не удается справиться обычными препаратами; срок действия патента на него истек в 2019 году. Этот препарат с торговым названием «Авиган» также зарегистрирован для лечения COVID-19 в Китае.

Когда по миру стала распространяться коронавирусная инфекция, не было понятно, какие препараты могли бы ее подавлять. Все научное и медицинское сообщество начало поиски лекарства и эффективной вакцины.

В первую очередь специалисты тестировали уже существующие лекарства, потому что на разработку и вывод на рынок нового препарата с нуля нужны годы. А в ситуации пандемии надо было в кратчайшие сроки принимать решение, какие препараты использовать, тут же изучать, как они работают, какой применить протокол лечения, чтобы получить эффект. В рекомендации по лечению COVID-19 во многих странах входил целый ряд различных препаратов, от разных вирусов с разными механизмами действия. Надо отметить, что мало какие из них были эффективны.

После того как в середине марта китайские ученые опубликовали данные клинических исследований, где показали эффективность фавипиравира, было невозможно закупить готовый препарат или субстанцию ни в Японии, ни в Китае. Главным образом потому, что до начала пандемии COVID-19 фавипиравир рассматривался только как резервный препарат для лечения гриппа и не был произведен в достаточном количестве. Кроме того, Япония и Китай временно ограничили доступ к фавипиравиру для иностранных заказчиков, наращивая производственные мощности и запустив несколько клинических исследований.

Тогда РФПИ и Минпромторг поддержали инициативу «ХимРара» о скорейшей самостоятельной разработке этого препарата в России и запуску клинических исследований для оценки его эффективности и безопасности для лечения COVID-19. Удалось запараллелить исследовательские процессы выбора оптимальных схем синтеза субстанции и ускорить доклинические исследования «Авифавира». Это, в свою очередь, позволило в рекордно короткий срок запустить клиническое исследование препарата и обеспечить доступ пациентов к эффективному лечению в медицинских центрах по всей России.

«РФПИ и ГК “ХимРар” в тесном взаимодействии с Министерством здравоохранения смогли в короткие сроки произвести и зарегистрировать препарат, который превосходит мировые аналоги не только по эффективности, но и по безопасности, — отметил генеральный директор РФПИ Кирилл Дмитриев. — “Авифавир” более чем вдвое сокращает продолжительность заболевания и делает большинство пациентов безопасными для окружающих уже на пятый день лечения, что позволяет успешнее бороться с вирусом и снизить нагрузку на российские больницы. “Афивавир” является не только первым антивирусным препаратом, зарегистрированным против коронавируса в России, но и, возможно, самым многообещающим лекарством против COVID-19 в мире. Он был разработан и протестирован в ходе клинических испытаний в России в рекордные сроки, что позволило ему стать первым зарегистрированным средством на основе фавипиравира в мире».

Пока в мире есть всего два препарата противовирусного действия против COVID-19. Это фавипиравир и ремдесивир, который разрабатывает американская компания Gilead Sciences. По предварительным данным, фавипиравир эффективнее ремдесивира, он быстрее подавляет вирус в организме человека, но, поскольку исследования обеих молекул еще продолжаются, однозначные выводы делать рано. Кроме того, фавипиравир выпускается в таблетках, что делает его применение более удобным и доступным по сравнению с ремдесивиром, который вводится внутривенно. Стоит отметить, что Соединенные Штаты больше всех пострадали от пандемии COVID-19, и сейчас страна стремится стать мировым лидером в сфере разработки и практического применения широкого комплекса мер по борьбе с болезнью.

Лекарство прямого действия на данный момент производят всего четыре страны — Россия, США, Япония и Китай. «Эффективное лекарство от коронавируса сейчас одна из главных национальных задач для большинства стран. Помимо непосредственно здоровья граждан, его наличие значительно укрепляет международный авторитет государства. Мы становимся свидетелями создания нового, возможно, самого престижного клуба — стран, обладающих эффективными препаратами для лечения COVID-19», — отметил директор Центра политического анализа Павел Данилин.

 

Самый эффективный препарат

Все было сделано действительно в рекордные сроки. ГК «ХимРар» провела большую и очень важную работу, проанализировав все возможные варианты, существующие на рынке. Остановились на «Авигане».

«Когда по всем странам начала распространяться пандемия, мы стали смотреть, какие препараты из уже существующих проходят испытания во всем мире против коронавируса, — рассказал “Стимулу” председатель совета директоров ГК “ХимРар” Андрей Иващенко. — Более того, мы сами с нашими партнерами стали испытывать различные молекулы на клеточных и животных моделях, зараженных коронавирусом, в лабораторных условиях. И когда в марте мы узнали, что среди сотен препаратов, которые проходили испытания в Китае, один показал хорошие результаты и лечение с его помощью ускорилось в два раза, мы сразу же включили его в наш список и начали тестировать».

Задача осложнялась тем, что купить «Авиган» было невозможно: под этим названием продавалось и до сих пор продается много подделок, которые не содержат действующего вещества. Субстанцию — действующее вещество — также невозможно было приобрести, и поэтому в конце марта в «ХимРаре» решили синтезировать ее самостоятельно с нуля на основе тех реагентов, которые доступны на территории России. Более тридцати химиков круглые сутки делали параллельно более десяти схем синтеза, чтобы выбрать именно ту, которая поможет наиболее быстро произвести конечную субстанцию наивысшего качества.

В результате провели 15-стадийный синтез, синтезировали субстанцию, проверили ее и сделали оригинальную готовую лекарственную форму препарата (таблетка, покрытая пленочной оболочкой), провели все необходимые исследования, подтверждающие его качественный и количественный состав. Клиницисты разработали схему лечения, кардинально отличающуюся от той, которую применяли при использовании «Авигана» против гриппа, получили разрешение в Минздраве и запустили клиническое исследование.

Как указывают в «ХимРаре», препарат может применяться с появлением первых симптомов заболевания — высокая температура и развивающаяся пневмония, когда уже становится очевидно, что иммунитет не справляется. «Авифавир» — препарат прямого действия, он подавляет размножение вируса и дает возможность иммунной системе победить болезнь.

«Препарат обладает понятным механизмом действия: он блокирует репликацию вируса внутри клетки, тем самым нарушая цикл его развития. При этом “Авифавир” не влияет на другие аналогичные процессы, происходящие в клетках человека и по этой причине нетоксичен для них. Это существенно отличает фавипиравир от многих применяемых сейчас противовирусных средств, механизмы действия которых пока не очень понятны. Полученные на сегодня результаты, демонстрирующие высокую эффективность терапии пациентов с COVID-2019 и отсутствие нежелательных побочных эффектов, позволяют рассматривать препарат как реальную возможность для существенного улучшения ситуации с терапией коронавируса», — рассказал Константин Балакин, заведующий кафедрой медицинской химии Казанского федерального университета, ученый секретарь Научного совета РАН по медицинской химии.

Препарат продемонстрировал высокую эффективность по результатам первого этапа исследования, проведенного рядом ведущих медицинских и научных центров, в частности Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова, МГУ им. М. В. Ломоносова:

— по итогам десяти дней клинических исследований «Авифавир» продемонстрировал безопасность, не выявлено никаких новых, ранее не зарегистрированных побочных эффектов;

— по итогам исследования медиана элиминации вируса у пациентов — четыре дня вместо девяти при стандартной терапии;

— эффективность выше 80%, что является критерием препарата с высокой противовирусной активностью;

— по итогам первых четырех дней лечения 65% пациентов из 40 человек, принимавших «Авифавир», имели отрицательный тест на коронавирус, это в два раза выше, чем в группе стандартной терапии; к десятому дню число пациентов с отрицательным тестом достигло 90%;

— у 68% пациентов, принимавших «Авифавир», температура тела нормализовалась раньше (на третий день), чем в контрольной группе (на шестой день).

Испытания препарата проходят в Москве, Санкт-Петербурге, Твери, Нижнем Новгороде, Смоленске, Рязани, Казани, Уфе, а также в Республике Дагестан.

У «Авифавира» выявлен терратогенный эффект и соответствующие противопоказания: его нельзя принимать беременным женщинам и обоим партнерам во время планирования семьи. В целом клинические испытания показали, что он достаточно хорошо переносится и имеет значительно меньше побочных эффектов по сравнению со стандартной терапией, которая используется сейчас.

По мере того как российские потребности будут удовлетворены, «Авифавир» планируется отправлять на экспорт. Уже поступило множество заявок от стран СНГ, Ближнего Востока, Латинской Америки.

Сейчас продолжается финальный этап клинического исследования, одобренный Министерством здравоохранения, с участием 330 пациентов в девяти регионах нашей страны. Исследование планируется полностью закончить к середине июля 2020 года.

 

От научной лаборатории до лидеров фарминдустрии

«На то, что нам в сжатые сроки удалось реализовать этот проект, были причины, — рассказывает Андрей Иващенко. — В этом году ГК “ХимРар” празднует тридцатилетие, она выросла из исследовательской лаборатории. И нашим преимуществом всегда было большое количество ученых: инженеров, химиков, биологов, фармакологов, которых удалось сохранить в период развала страны. В 1990 году мой отец Александр Васильевич Иващенко (доктор наук, лауреат Государственной премии СССР, заслуженный изобретатель) создал первую организацию группы “ХимРар” — предприятие “Контакт-Сервис”, которое начало выполнять заказы по синтезу веществ для международных фарм- и биотехкомпаний. Чуть позже подключились мы с моим партнером Николаем Савчуком, перейдя из IT-бизнеса в биотехнологии, занялись развитием бизнеса и поиском партнеров в Европе, Америке и Японии. Сейчас мы знакомы и работаем, наверное, со всеми известными мировыми фармкомпаниями, которые ведут разработку лекарств».

В 90-е годы в российской науке наступил кризис, и ученым под руководством Александра Иващенко удалось найти нишу на глобальном рынке, где был большой спрос на научные разработки в области медицинской химии для фармацевтики. Важно отметить, что все эти годы химики и биологи работали в лабораториях на территории России, сохраняя компетенции и опыт в стране. Благодаря тому что советские химическая и биологическая школы были и до сих пор остаются лучшими в мире, «ХимРар» долгие годы занимает на мировом рынке Drug Discovery одно из ведущих мест. За тридцать лет, постепенно наращивая компетенции по всей цепочке разработки лекарств, «ХимРар» из небольшой химической лаборатории вырос сначала в крупнейший в России частный R&D-центр, а в последние годы — в производственную компанию — национального чемпиона, где осуществляется полный цикл разработки и производства как инновационных, так и современных воспроизведенных лекарственных препаратов, включая активную фармацевтическую субстанцию.

«Больше двадцати лет группа компаний “ХимРар” развивалась только за счет выполнения заказных исследований для зарубежных фарм- и биотехкомпаний, — продолжает Андрей Иващенко. — В нашей стране, к сожалению, в 90-е годы была разрушена собственная фармацевтическая отрасль, как и многие другие отрасли, фармразработки никому не были нужны. В связи с этим мы все время должны были поддерживать конкурентный по мировым стандартам уровень экспертизы в наших профессиональных областях: следить за международными научными трендами, предлагать новые и все более сложные продукты, опережать спрос, чтобы оставаться глобально конкурентоспособными. Кроме того, мы регулярно проходим due diligence (аудиты) наших зарубежных партнеров, которые тоже держат нас в тонусе не только по качеству исследований, но и с точки зрения организации R&D-процессов и производств, подготовки отчетности и так далее. Поэтому когда наше правительство в 2008 году приняло решение возродить отечественную фармацевтику, нас пригласили как экспертов участвовать в разработке отраслевой стратегии “Фарма 2020”, потом появилась федеральная целевая программа “Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу”. “ХимРар”, конечно, одним из первых включился в эту работу, так как за двадцать лет мы создали собственный портфель инновационных заделов в разных терапевтических областях. Благодаря поддержке Минпромторга мы начали разработку и внедрение инновационных лекарств, и сейчас уже многие из них успешно продаются на рынке, некоторые — на поздних стадиях клинических исследований, если найдем партнеров, то тоже выведем через год-два».

Александр Васильевич Иващенко и сейчас осуществляет научное руководство группой компаний, изучает последние открытия в области химии и новых биомишеней, что находится в исследованиях, какие появляются прорывные препараты в мире. Под его руководством работает группа химиков и биологов в «ХимРаре», которая синтезирует и испытывает новые молекулы, ученые пишут научные статьи и подают заявки на изобретения. На сегодняшний день Александр Васильевич — соавтор более тысячи научных публикаций в ведущих зарубежных и отечественных изданиях и обладатель патентов во многих странах мира. «Кстати, серию молекул, включая фавипиравир, мы синтезировали пять лет назад в рамках текущей противовирусной программы, — говорит Андрей Иващенко. — Но тогда это вещество еще было под патентом, и выбор был сделан в пользу других молекул - в том числе “нового тамифлю”, как мы их называем, которые показали очень хорошие результаты на пациентах во второй фазе клиники в прошлом году. То есть фавипиравир в нашем противовирусном портфеле уже был, поэтому, когда выступил министр здравоохранения Китая и назвал этот препарат перспективным в лечении коронавируса, Александр Васильевич предложил начать разработку фармсубстанции, чтобы в случае необходимости быстро развернуть производство».