Клетки для нового хряща

Короткое сообщение от министра здравоохранения Михаила Мурашко о том, что «Минздрав России выдал разрешение на проведение клинического исследования биомедицинского клеточного продукта для восстановления хрящевой ткани коленного сустава, разработанного российскими учеными, который способен заменить поврежденную ткань, избавив пациента от необходимости травматичного эндопротезирования», в публичном пространстве мало кто заметил. А мне стало интересно. Что это за компания? Почему именно им дали разрешение? Что вообще происходит в сфере биомедицины в нашей стране?

А первопроходцем в сфере биомедицины стала компания «Генериум», и разработки, о которых сказано в сообщении Минздрава, уже вошли в третью клиническую фазу, когда метод тестируется на всех желающих. И речь идет о революционной технологии создания, скажем так, запчастей для каждого человека из его же клеток. В течение двух недель.

Кстати, «Генериум» — первая компания, которая завершила трансфер полного цикла производства вакцины «Спутник V», от субстанции до готовой формы, и разработала тестовую систему на клеточный иммунитет.

На сайте «Генериум» информация о компании довольно лаконичная: научно-производственная компания полного цикла, лидер в орфанном сегменте российского фармацевтического рынка. У нее есть собственный R&D-парк, способный осуществить разработку любого биотехнологического препарата, от создания молекулы до начала промышленного выпуска. Заявлен немногословный пайплайн, в разработке сейчас продукты «Элизария», «Глуразим», «Тигераза», «Генолар», «Ревелиза», «Инфибета», диаскин-тест, T-SPOT TB, «Изотерм SARS-CoV-2 РНК-скрин», «Магнитест», «Антигма», «Спутник V», где за каждым из названий стоят серьезные научные исследования и решения.

Я встретилась с вице-президентом по внедрению новых медицинских технологий АО «Генериум» Дмитрием Кудлаем доктором медицинских наук, профессором. И, что важно, врачом.

 

— Вот человек повредил колено и попал с этой проблемой в больницу. Существующий сейчас вариант — протезирование. Что происходит в вашем случае?

— При травмировании в поврежденном суставе существует как поврежденная хрящевая ткань, так и участки здоровой. Мы через артроскоп (разновидность классического эндоскопа) мини-доступом изымаем небольшой фрагмент здорового хряща. В принципе, эту процедуру можно назвать биопсией. Далее этот фрагмент здорового хряща отправляется на лицензированное производство, и там, в специальном изоляторе, из здорового хряща выделяют отдельные клетки, которые потом наращивают в особых условиях. На выходе мы получаем материал, способный закрыть до восьми–десяти квадратных сантиметров повреждения. И главное, что это аутологичный продукт, с самой высокой степенью персонализации из возможных.

— Выращивается набор клеток или уже недостающий сустав? Хрящ?

— Клетки собираются в небольшие конгломераты. И когда их вводят, они буквально прикрепляются к поврежденным тканям.

— И сами себя достраивают? То есть каждая клетка сама находит место?

— Да, если агломерат прикрепился и клетки распластались по поверхности дефекта, то в ней инициируются процесс клеточного деления. Таким образом происходит рост клеток и восстановление.

— Сколько времени нужно на все манипуляции?

— После забора клеток шесть‒восемь недель идет наращивание биомассы и формирование агломератов, и в это время мы не трогаем пациента. Далее у нас есть сорок восемь часов, в течение которых выращенный биоматериал нужно вернуть пациенту тем же мини-доступом.

— Выходит, больнице, которая будет делать такие операции в дальнейшем, необходимо иметь собственный изолятор?

— Вы сейчас затронули ключевую вещь. Производство продуктов такого класса должно осуществляться на специально лицензированном производстве, и соблюсти все необходимые требования в больничных условиях крайне затруднительно, тем более для достаточно продолжительного процесса, в ходе которого необходимо обеспечивать определенные условия выращивания клеток, контроль их качества и так далее. Аутологичные продукты (то есть продукты из собственных клеток пациента) отличаются от остальных (например, аллогенных) тем, что один пациент — это одна серия продукта и для того, чтобы продукт соответствовал спецификации, необходимо контролировать множество параметров, которые были установлены и подтверждены в ходе доклинических и клинических исследований.

У нас для этого всё есть: проверенное производство, лицензирование и выпускающий контроль, паспорт качества и спецификация на этот продукт. И после всех проверок производства (включая сам изолятор) мы получаем лицензию на производство этого продукта.

При производстве таких высокотехнологичных продуктов очень важно действовать в строгом соответствии с утвержденными протоколами и стандартными операционными процедурами. Если в лекарственных препаратах на серию из пятидесяти тысяч упаковок может быть один паспорт качества, то здесь нужна гарантия на каждый продукт.

— То есть производство находится на аутсорсинге и продукт биопсии отправляется в специальный центр?

— Да. К нам в «Генериум». И это нельзя назвать аутсорсингом, так как данный продукт не может производиться в рамках «госпитального производства».

— Когда мы говорим о биоклеточных продуктах, в памяти всплывают стволовые клетки и все связанные с ними проблемы и даже скандалы.

— Это так. Со стволовыми клетками боязнь появилась обоснованно. И есть люди, которые пострадали от халатности и отсутствия достоверной экспертной базы. Ведь то, что привыкли называть стволовыми клетками, на самом деле не до конца понятно, сложно даже толком определить, что тогда вводилось пациентам, когда законодательной базы не существовало в принципе.

Поэтому в нашем случае точнее вести речь о терминально дифференцированных хондроцитах — клетках хряща.

И это не разработанные на коленке продукты, это технология, которая описана в Европе, под которую написаны 180-й федеральный закон и Решение Совета Евразийской экономической комиссии № 78. 

Стадия исследований и применения

— В августе ваши исследования вошли в третью стадию, когда выборочно по стране любой травмированный человек добровольно может выбрать инновационный метод. Как выглядит эта третья фаза?

— Для начала мы взяли точечную географию, города, в которых есть инновационные центры и травматологи, владеющие самыми современными методами. Например, Смоленск, потому что там Федеральный центр травматологии, ортопедии и эндопротезирования, а это группа профессора Овсянкина, это Сеченовский Университет — подразделение профессора Лычагина, это Институт ревматологии профессора Александра Михайловича Лилы; Самарский медуниверситет — это группа академика Геннадия Петровича Котельникова; Курган… — и так мы добрались до Урала.

— В Германии уже прошли все необходимые процедуры для вывода технологии на рынок?

— Да, прошли в Германии и еще в Англии.

— Этих стран для открытия «окна в Европу» недостаточно?

— В Европе история несколько сложнее, чем кажется на первый взгляд. Долгое время Великобритания играла ключевую роль в регулировании всех биофармацевтических препаратов. Допустим, если раньше Словакия или Португалия хотели зарегистрировать какой-то препарат, досье уходило на оценку в Великобританию. Но после брексита Англия потеряла эту функцию, которая теперь перешла к Голландии.

— Сколько лет в Великобритании, в Европе работает направление биофармы, к которому относится ваша технология?

— Этой активности около десяти лет. Интересно, что фундаментальные закладки в биотехнологиях, регенеративной медицине и в генной терапии производились почти одновременно. Потом регенеративная медицина безнадежно отстала, в основном из-за множества громких провалов, где терялись огромные инвестиции. Генная терапия тогда тоже сбавила обороты, а биотехнологии выдвинулись за счет тестов, исследований, выявления антител, которые помогали получать качественные результаты. Потом начала подтягиваться генная терапия. Регенеративная медицина лишь недавно начала показывать стабильные результаты. И сейчас по инвестициям обогнала все остальное.

— Выходит, в Германии уже существует понятный маршрут для этих направлений. У нас 180-ФЗ принят года три назад, и до сих пор, я так понимаю, его дописывают и, что называется, «допиливают» подзаконные акты. И вы у нас в стране первопроходцы и, наверное, непосредственные участники, редакторы готовящейся инфраструктуры?

— Действительно, оказывается, что на каждом этапе не хватает некоторых требований, но мы на эту тему не рефлексируем, а действительно, как вы говорите, пытаемся показать мировые данные, показать данные наших коллег, потому что из пяти мировых лидеров в этой сфере с четырьмя мы общаемся персонально.

Ведь все, что ты не объяснишь, будет запрещено, и ты просто не сможешь двигаться дальше.

Это действительно была непростая история, участвовало несколько инициативных групп от Минздрава, от Росздравнадзора, от Минпромторга, от фармы и от частных экспертов.

И, я помню, в какой-то момент все увязли с этими дискуссионными площадками — Совет федерации, Госдума, — устали спорить и пришли к компромиссу. Закон был принят, причем удивительно быстро. Все три чтения успели пройти в одну сессию до летних каникул, что тоже нонсенс. Но в такой спешке удалось лишь буквально очертить какие-то основные моменты, но, чтобы что-то большое и красивое работало, нужны, конечно, подзаконные акты, которые потом стали дописывать. 

— В Европе сроки прохождения доклинических и клинических этапов отличаются от наших? 

— Я думаю, наши подзаконные акты предпишут сроки, которые будут отличаться месяцев на десять, это несущественно. Как только первый лыжник проложит лыжню, будет более понятно. Но мы уже в период обсуждения закона начали инвестировать средства ввиду процесса строительства профильного производства во Владимирской области и конкретно в участок под клеточную терапию с изоляторными мощностями, которые используются для наработки клеток.

Существенно замедляет процесс и то, что мы как страна все время находимся в процессе принятия регуляторики. Например, сейчас пытаются 180-й ФЗ гармонизировать с требованиями ЕАЭС.

— А чем они отличаются?

— Существенное отличие в том, что 180-ФЗ не распространяется на лекарственные препараты. А в ЕАЭС они должны быть консолидированы.

— Если вы считаетесь первопроходцами, начав закладку производства пять лет назад, выходит, в нашей стране в целом внимания клеточной и регенеративной медицине совсем не уделяется?

— Во всем мире это тренд, и биофармацевтические компании 70 процентов инвестиционных средств направляют в клеточную терапию, в регенеративную медицину. Наша Академия наук тоже на это обратила внимание, группа академика Всеволода Арсеньевича Ткачука, декана факультета фундаментальной медицины МГУ, в Москве выступала в январе 2021 года на отдельной сессии, посвященной этому 180-му федеральному закону. И в финальном докладе вице-президента Академии наук Владимира Павловича Чехонина было зафиксировано, что при всей перспективности всего остального живой проект, который зашел в клинические исследования всего один, — наш, разрабатываемый на площадке «Генериум».

— Я помню, что еще лет семь назад в узких профессиональных кругах говорили, что такие технологии возможны. Китай вообще подозревали в выращивании, клонировании клеток лет пятнадцать назад. «Овечка Долли была слишком злой и быстро умерла» — сколько лет этой фразе? Вызывает недоумение, почему Россия только сейчас разрешила у себя эти исследования.

— Наработки в России были. Были разговоры, что живыми клетками можно попробовать научиться управлять. В основном брались идеи, фигурирующие в зарубежной прессе. Энтузиасты мыслят совершенно некритически, и реализовано все было очень узко. Потом появились законодательные основы за рубежом, которые описали регуляторику — требования к доклиническим исследованиям, требования к клиническим исследованиям, воспроизводимость данных из доклинического исследования в клиническом исследовании — что требуется, допустим, по аналогии с лекарственными препаратами. Развилки было две, и часть продвинутых стран — Южная Корея, Германия, Швейцария — решили работать с клетками, объединяя их в общем законе с лекарственными препаратами, а другие разделили биомедицинские клеточные препараты и лекарственные препараты, потому что специфика тоже есть. В России выбрали путь автономного движения, без привязки к 61-му федеральному закону, регулирующему лекарственные препараты.

Дополнительные возможности

— Правильно ли я понимаю, что таким образом восстанавливаться могут не только коленные хрящи, суставы?

— Начали с них, потому что по статистике это наиболее частая поломка в организме человека. А вот по организации, конечно, миоциты или хондроциты — это клетки, про которые понятно, как они дифференцируются, так как есть признаки их дифференцировки. И, собственно, на них на первых и попробовали разобраться, как вообще можно управлять клеткой. Потому что, например, нейроциты, и это доказано, — это самые сложноорганизованные клетки.

А то, о чем мы говорим сегодня, еще интереснее — это воздействие уже не на саму клетку, а на процессы дифференцировки и апоптоза.

— А зубы, теоретически, вы можете выращивать?

— Практически это сделать можно, но экономически невыгодно, потому что есть достаточно много полимеров и других материалов, которые можно использовать.

— Наверное, с коленями «высокий сезон» травм, если так можно выразиться, зимой?

— В этом вопросе интересно посмотреть на немецкую практику: оказалось, что достаточно молодые люди, работающие, из среднего класса, как раз зимой, катаясь на лыжах, повреждали коленные суставы. И получается, что никакой иной терапии, кроме хирургии, не было. А ведь это трудоспособные люди, которые выпадали из экономики. И методика аутологичных хрящей там сработала, потому что немцы очень практичные.

— Но что получается: вы дарите новое колено, будто ничего и не было? Или все-таки есть какие-то ограничения в эксплуатации? Срок годности?

— Для молодых, средних лет людей показатели шикарные: действительно, будто новый сустав. Лет в 70–80 у контрольной группы уже может наблюдаться атрофия тканей и даже нарушения кровообращения, и тогда, конечно, фрагменты хрящей плохо адаптируются.

— Могла бы ваша технология вписаться в понятие «превентивная медицина»? Когда делается чекап организма и там, «где тонко», чтобы не порвалось, производятся некоторые замены клеток?

— Я думаю, для профилактики время не пришло, потому что необходимы отдельные исследования. Это еще три-четыре года исследований и достаточно ограниченный контингент.

— Какая у вас цель — выйти в страховую медицину или остаться в платном сегменте?

— Наша цель сейчас — сделать достаточно большую выборку в третьей фазе, потому что масштабирование дает доступную для здравоохранения себестоимость. Мы стараемся заходить в проект в рамках государственного бюджета, который выделяется на конкретную проблему. Так что это не какая-то медицина для избранных.

— Почему в вашей технологии не регистрируется сразу ее принцип? Почему нужно идти по конкретным зонам в организме и каждый раз регистрироваться исключительно на устранение травм именно в них?

— Пока, поскольку процедура новая, регуляторы на все смотрят через увеличительное стекло, система себя страхует. Я не хотел бы критиковать систему регуляторики, потому что, будь я с той стороны, наверное, тоже относился бы очень консервативно.

— Как устроен ваш R&D-парк? Это четыре с половиной тысячи квадратных метров лабораторий. Настроена ли связь между ними, синергетический эффект может быть мощным?

— У нас всегда параллельно идут от 20 до 30 проектов, и здесь мы достаточно гибкие: в рамках проектных совещаний лаборатории, службы, департаменты собираются и обсуждают статус проектов и кросс-коммуникации. Имеющиеся технологические платформы помогают в решении новых задач, развивая новые идеи.

— Судя по вашему пайплайну, вы сконцентрировались на нишах, которые влияют на смертность и демографию в нашей стране.

— Да, инфаркты и инсульты, онкология, травмы и инфекционные заболевания. Туберкулез, самая неприятная инфекция даже по сравнению с коронавирусом. Из статистики она ушла, потому что за чем охотятся, то и выявляется. Интересно, что от коронавируса уже множество вакцин, а от туберкулеза до сих пор нет ни одной, кроме БЦЖ.

— Еще одно направление работы R&D-центра — орфанные, редкие заболевания. Я бы их, если позволите, сравнила с космическими технологиями, которые решают задачи одной сферы, а потом «спускаются» в повседневный быт каждого из нас

— Так оно и есть. Орфанную тему мы выбрали как самую сложную, наукоемкую и комплексно тяжелую. И мы знаем, что здесь никто быстро не «выстрелит». Сразу деньги ты, может быть, и не получил, но получил какой-то инструмент, который у тебя сработает в других сферах. И когда занимаешься не очень маржинальной орфанной тематикой, у тебя появляются мышцы, мозги, то, что как раз нам пригодилось — ведь мы первые создали системы диагностики того же ковида. Когда все делали ПЦР, мы начали делать экспресс-системы, на том же оборудовании с теми же врачами на результат уходит 45 минут. Потом, когда все увлеклись антителами, мы сделали не просто выявление IgM или IgG — мы первые сделали комплексные ИФА-тесты на антитела A, M и G.

Вообще, относительно коронавируса огромные научно-практические перспективы, на уровне диагностики, на уровне реабилитации. В случае фиброза нет лекарственных препаратов, которые могли бы легочную ткань восстановить. А вот в биомедицинских клеточных продуктах у нас уже есть наработки и пул публикаций.

— У нас в стране есть бонусы для команд, которые входят в такие исследования, чтобы рынок получал российские лекарства? Ведь, будучи страной с социальной медициной, бесплатной для граждан, Россия вынуждена закупать все новинки, в основном в США. И это очень дорогие препараты.

И на Западе существенный толчок к решению этих редких задач дала идея Билла Гейтса, поддержанная американским регулятором: команды, получившие лекарственные средства в части орфанных заболеваний, проходят согласование их выпуска по ускоренной схеме и, более того, получают «проездной» на любой следующий препарат, и этот «проездной» они могут передавать или, чем, собственно, на рынке активно пользуются, — продавать. Недавно была сделка: большая фармкомпания для получения преимущества перед конкурентами купила такой «проездной» за несколько сотен миллионов долларов.

— Да, система называется fast track. Но у нас есть понятие статуса фармпрепарата: если Минздрав при подаче документов на регистрацию признает, что этот препарат относится к орфанным, срок ответа на первичное досье сокращается на 30 дней. Вот и все. Больше никаких мер содействия нет. Это демотивирующая, если честно, ситуация, и мы показывали все, что «выстрелило» на Западе, ведь можно просто продублировать эти подходы. Допустим, на Западе в онкологии много проектов прошли регистрацию на основе второй фазы, когда были параметры, по которым фиксируется эффективность.

— Насколько программы наших вузов отстают от реального времени, открытий, изменений? Доходит ли до них информация о современных технологиях, в которые сейчас вкладывается масса инвесторов?

— Программы достаточно консервативные. Но, например, есть «Сириус», где руководство постоянно проводит апгрейд существующих программ. Потому что, если этим не заниматься, как потом внедрять новое в клиники? Вот, например, мы пришли в регионы помочь людям, но столкнулись с тем, что больницы, даже если у них есть лицензия на клинические исследования, работать с биомедицинскими клеточными продуктами не могут, нужна отдельная аккредитация. И нам нужно было объяснить, какого рода аккредитация нужна, потом мы приглашали врачей на постдипломные курсы в МГУ, только тогда все наконец начали разговаривать на одном языке. А без этого мы просто не получим нужные стране результаты.

— Когда появилась первая информация о допуске единственного проекта до исследований, причем исследований, которые проводятся впервые в истории развития наших технологий, у вас был какой-то вал запросов от журналистов? То есть у нас вообще интересуются этой темой?

— Шквала не было. Были отдельные запросы. На фоне ковида, коррупции или чего-то еще наша тема скучна для журналистов. Другое дело с вакциной или тест-системами. Поступает много вопросов на тему сроков доступности этой технологии людям, участия в клинических исследованиях. Мы адресуем обратившихся в аккредитованные центры.