Dream team не оставила золотистому стафилококку шансов

Это открытие важно тем, что лечение инфекций, вызванных золотистым стафилококком, становится все более сложным из-за появления устойчивых штаммов, таких как метициллин-резистентный стафилококк (MRSA). И если вспомнить практику советских и даже постсоветских лет, при обнаружении бактерии золотистого стафилококка проще было закрыть, например,  роддом и построить заново, нежели справиться с ней.

Бактерия эта сложная, опасная, может вызывать широкий спектр заболеваний, включая кожные инфекции, пневмонию, инфекции кровотока и другие серьезные состояния.

Сейчас с бактерией бьются антибиотики, такие как линезолид, клиндамицин, даптомицин, цефтаролин и триметоприм сульфаметоксазол. Однако многие из этих препаратов теряют свою клиническую эффективность из-за возникающей бактериальной резистентности.

Я встретилась с одним из авторов работы — директором Физтех-школы биологической и медицинской физики МФТИ Денисом Кузьминым. Мы говорили о работе над соединением, об участии в работе искусственного интеллекта, а кроме того, мне было интересно, как работают современные научные группы, достигающие прорыва.

— На базе чего работает созданный вами новый антибиотик, способный, как сообщается, справиться с метициллин-резистентным золотистым стафилококком?

— Мы исследовали группу веществ триазеноиндолов и выбрали из них наиболее действенную молекулу. Эксперименты это подтвердили. Мы предполагаем, что молекула имеет двойное воздействие на бактерию. Нарушается синтез компонентов клеточной мембраны, а также работа фермента ДНК-гиразы. Мы также предполагаем, что это новое или оригинальное соединение, которое до нас против стафилококка никто не использовал. То есть подобного рода соединения использовали, но в основном против бактерий, которые вызывают туберкулез.

— Значит ли это, что и вашу формулу можно скорректировать и расширить на другие бактерии? ВОЗ, например, в прошлом году назвала 15 антибиотико-резистентных бактерий, получается же, можно по всем по ним пойти?

— Нет, нельзя, мы пробовали. Во-первых, список ВОЗ включает как грамположительные, так и грамотрицательные бактерии. Разница между ними принципиальная.

— Но и туберкулез, против которого изначально применялись триазеноиндолы, — это другой класс организмов

— Да, это промежуточная стадия между несколькими видами. То есть, условно, то, что у тебя работает, например, против вирусов, у тебя не будет работать против бактерий. То, что у тебя работает против простейших, которые вызывают всякие разные заболевания, точно не будет работать против бактерий. Поэтому когда мы говорим, что ВОЗ опубликовала рейтинг, там больше всего грамотрицательных, и они как раз самый большой бич. Грамположительных бактерий в списке только три: резистентный стафилококк, энтерококк, энтерококкус.

— Соответственно, если на другие грамположительные трансформировать, то это теоретически тоже возможно?

— Теоретически. Что важно понимать про соединение: на первой, ключевой стадии — есть ли активность против конкретных социально значимых заболеваний или бактерий, которые их вызывают.

Далее, вы должны пробивать бактерии, которые устойчивы к текущим антибиотикам. И вопрос, насколько вы эффективнее, чем существующие препараты, в количественном выражении. Иначе зачем его делать, если оно работает хуже, чем любимый всеми ванкомицин или линезолид, два классических антибиотика, которые используют чаще всего.

Минимальная подавляющая концентрация наших соединений в четыре раза меньше, чем у текущих антибиотиков. Чем меньше — тем лучше. То есть мы в меньших дозировках даем сопоставимый результат.

И дальше еще идет, четвертый, пятый, двадцать пятый критерий. Например, соединение должно быть эффективно только против бактерий и не вредить человеку. То есть на разных фазах исследования мы проверяем разные параметры.

Например, мы взяли панель из 58 разных таких устойчивых бактерий, прогнали на них свое соединение, и оно пробило все эти бактерии. И мы такие: «Вау! Панель из 58! Смотрите, вот тут тетрациклины не работают, а мы работаем». Вот это результат. Мы не можем говорить про такой же результат в случае других грамположительных бактерий и не можем говорить про такой результат в случае грамотрицательных бактерий. Теоретически, дорабатывая свою формулу, крутя-вертя, создавая еще более специфическую или широкую библиотеку с разными заместителями, наверное, мы можем прийти к этому. Рационально ли это? Чем шире у тебя портфель препаратов, которые ты тащишь с самой первой стадии, тем тебе сложнее.

Тебе надо трубу сужать, и чем раньше ты отсекаешь менее эффективные формулы — тем меньше у тебя трудозатраты, тем легче тебе добежать до финального продукта.

Физтех-школа биологической и медицинской физики МФТИ

biomed-mipt.ru

— Вы один из немногих ученых, от которых я слышу слово «продукт». В данном случае исследование проводилось по госзаказу, заказу от фармкомпании, было какой-то собственной инициативой группы? У института ведь есть всего несколько способов зарабатывать деньги. Почему вдруг вы взялись делать этот антибиотик?

— Это не было нашей core-компетенцией, это не было нашей какой-то сверхзадачей. Вообще, наша лаборатория занималась микроводорослями, цианобактериями. Просто в какой-то момент мы увидели, что микроводоросли могут выделять соединения, которые подавляют рост бактерий.

Это было а-ля привет пенициллину. То есть растут некоторые микроводоросли, рядом находятся бактерии, и через некоторое время ты микроскопируешь и не видишь бактерии. Дальше началась вот эта эпопея: а может, водоросли что-то такое содержат? А может, они что-то такое выделяют? И мы вообще ушли в сторону, подумали, что, может, и в антибиотики посмотреть? Потом выяснилось, что у нас в команде исторически есть два микробиолога, которые в принципе занимались антибиотиками. Потом… Ну, знаете, как у Джобса: connecting the dots, серия каких-то случайностей, которые складываются в судьбу. Выяснилось, что у нас есть друзья-химики и они могут классные штуки делать. Потом мы поехали в Смоленск к Роману Сергеевичу Козлову. Там просто фантастическая группа занимается именно антибиотиками. И у них оказалась интерактивная карта, возникновения антибиотикорезистентности в разных госпиталях. И они сами оказались талантливые, очень живые, горящие, заинтересованные.

И вот как-то получилось, что собралась dream team, критическое количество деятельных и сообразительных людей.

То есть увидели явление, подумали, что что-то в этом есть. Дальше выяснилось, что достаточно легко, случайным, казалось бы, образом собирается звездная команда, где работает система разделения труда, привет Щедровицкому, и было понятно, кто за что там несет ответственность. И как-то у нас все закрутилось-завертелось.

— Какие вы ставили задачи, начиная работать с водорослями?

— Мы искали водоросли, в которых большое количество антиоксидантов, конкретно фукоксантина, потому что он стоит дорого.

— То есть в водорослях вы искали деньги?

— Да, вы знаете, у меня совсем нет интереса к фундаментальным научным вещам, чтобы исследовать ради исследования. Мне больше нравится, чтобы что-то делалось зачем-то и применительно к кому-то, к чему-то. Потому что иначе это такое удовлетворение своего любопытства за государственный счет. Любимый режим любой моей деятельности — это «было — не было». То есть ты пришел — этого не было, ты что-то поделал — оно появилось.

— Откуда деньги на текущие исследования? Вы брали грант?

— Да, мы выиграли гранты. Мы получали грант Бортника в свое время и получали РНФ, ФЦП, по-разному получалось. Плюс у нас было достаточно сильное финансирование от нескольких биотех-компаний, не могу уточнять каких, но они тоже поддержали.

— Бортниковские гранты понятно, как работают. Ну а дальше? Вот ты собрал гранты. Они все даются с разными условиями. Еще и биотех-компании поддержали. Кому потом принадлежит то, что вы открыли?

— Да, это хороший вопрос. Это обсуждается на берегу, конечно же, в зависимости от того, кто что финансирует и кто на каких условиях дает деньги. Безусловно, у каждого конкурса свои условия, в том числе за кем остаются права на интеллектуальную собственность. Нужно балансировать.

Здесь еще важно, что есть авторы патентов, но есть еще держатели патента. Держатели могут быть в разных юрисдикциях, то есть ты можешь как договориться с фармкомпанией: в России это делаем мы, а в Японии — вот там пожалуйста, там ваши права на сто процентов.

— Существуют же разные формы выпуска действующего вещества. И я так понимаю, что у вас это мазь. Намазка неинвазивная.

— Да, действительно, возможны еще и разные формы выпуска конкретного препарата. Мы рассматривали для себя мазь, но сейчас пересматриваем взгляды на критерии безопасности, и в целом я не вижу проблем использовать инъекционную форму, хотя раньше мы почему-то от этой истории сильно отрулили.

— То есть можно поделить между инвесторами форму выпуска?

 — Да, здесь еще есть вилка по тому, в какой форме будет ваш антибиотик. И это тоже способ расхождения с компаниями. То есть может прийти компания, которая скажет: «Слушайте, вот на такую лекарственную форму мы заберем полностью права, но вот эти формы, остаются на вас». Другое дело, что в целом, как бизнес-категория, антибиотики никому не нужны.

— Почему бизнес не любит антибиотики?

— К сожалению, антибиотики дешевые, курс короткий и, к несчастью для фармкомпаний, приводит к излечению. Фармкомпании не любят, чтобы люди выздоравливали. Это нелогично. Зарабатывают на чем-то, поддерживающим вечную иммунную систему. Или вот антидепрессанты. Они стоят приличных денег, их можно бесконечно долго продавать — и будет счастье как бы.

Ну и пока ты разрабатываешь антибиотик и выводишь его на рынок, у тебя появляются первые устойчивые штаммы. Рано или поздно антибиотик потеряет свою актуальность, потому что появится устойчивый штамм. Как будет рассуждать фармкомпания? Они же будут колоть его этим линезолидом до тех пор, пока он не перестанет действовать. И тогда-то наконец они расконсервируют мой антибиотик. Поэтому фарме это невыгодно.

— Каков жизненный цикл антибиотика на рынке? После того как ты его открыл и выпустил, сколько он живет?

— Это прежде всего зависит от частоты использования. Если, например, появляется мое любимое сельское хозяйство, которое зачастую бесконтрольно использует антибиотики, то устойчивость возникает довольно быстро.

Последний цикл жизни антибиотика, когда фармацевтические компании считают, что уже совсем много штаммов, устойчивых к антибиотику, то антибиотик выводят в виде сиропа и дают его детям. Это типа самая неблагодарная ниша, там меньше всего можно заработать.

Это объясняет, почему тему с антибиотиками форсят в основном государства. Потому что это на самом деле больше государственная ответственность, чем бизнеса.

Колоризированная фотография золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus) в электронном микроскопе

Wikipedia

— Поэтому у меня и был вопрос про госзаказ на это исследование. При всех вводных вы почти добежали до финиша. Насколько я понимаю, вам еще год исследований, и потом вы переходите уже в клинику. Получается, сколько лет вы над ним работаете? Когда у вас эта dream team сложилась?

— Я бы сказал, года, наверное, с 2018-го. Мы шли же в классическом ключе. То есть мы увидели эффект, выделили, почистили, синтезировали с нуля.

Потом на мышках мы провели эксперименты по острой токсичности. Дальше идет определение эффективности, потом определение хронической токсичности и затем уже переход на людей. В целом от момента разработки к моменту выпуска антибиотика на полку проходит десять лет.

— Вы довольно подробно и изложили ход работ и промежуточные результаты в журнале International Journal of Molecular Sciences. В науке что первично: патентование открытия, ведь его могут синтезировать и без вас — или публикация в научных журналах?

— Если ты занимаешься не бумаготворчеством, а нацеливаешься на то, что исследование должно перейти в форму продукта, то ты начинаешь с патента и прежде всего защищаешь себя от копипаста. Потому что существуют целые ведомства, которые анализируют появляющуюся литературу, и если они что-то увидят, смогут самостоятельно синтезировать и заявить на это приоритет, то ты останешься без соответствующих прав на изобретение.

— Как работает патентование в науке?

— Патентное право — крайне сложная сущность. При этом у нас в стране всего два или три специалиста мирового уровня по защите интеллектуальной собственности, и к ним стоит бесконечная очередь. Все знают, что они где-то там есть и к ним очень сложно попасть. Поэтому общая логика пути такая: первое, что ты делаешь, получая какую-то перспективную формулу, — ты пытаешься понять, насколько похожие решения есть в России, в Штатах, в Китае, в Евросоюзе. Есть ли уже такое на глобальных рынках. В зависимости от уровня твоих амбиций ты получаешь либо локальный патент, либо глобальный патент, у которого есть отдельное ответвление на разные юрисдикции, то есть на конкретные группы стран. Это называется PCT (Patent Cooperation Treaty. — «Стимул»), глобальная патентная заявка, она требует разрешения использования в каждой отдельно взятой стране. Как правило, все изначально нацелены на то, что соединение или разработанный препарат способен осчастливить весь мир, a ты на этом заработаешь. Проводится анализ так называемой патентной чистоты, чтобы понять, встречается ли эта формула впервые и насколько похожи формулы в других патентах, исследуется патентный ландшафт.

Первый вариант — классный: ничего такого нет. Ты такой: «Ой-хо-хо, значит, можно оформлять патент». Второй вариант: ты, например, видишь, что похожее есть, но оно применяется не так, и тогда ты оформляешь патент на применение этого чего-то в тех сферах или таким образом, как до тебя никто не применял.

— Интересно, что этот класс соединений, который вы упоминаете, — триазеноиндолы, даже запатентованы. И в этом патенте указано множество авторов, и даже есть красивая формула с сотами, и она запатентована десять лет назад, в 2016 году. Как работает в данном случаем патентное право?

— Важно, что никто никогда не публикует настоящую формулу в патенте. Все понимают, что есть страны с менее строгим правовым режимом, что они все сделают, несмотря на патент, а когда твой патент закончится, они тут же подадут свою заявку. Вот эта вся история, например, с дженериками имеет место быть.

Поэтому публикуют общую структуру с большими, скажем так, замутненными областями. Ну, условно, рисуется формула, а вместо конкретного заместителя появляются иксы и игреки, где под иксами и игреками может быть еще много всяких иксов и игреков, например по 17 вариантов на каждый. Только ты знаешь верную комбинацию, ты знаешь верный шифр, а тем, кто хочет украсть, придется потратить огромное количество времени и перебрать огромное количество вариантов. Таким образом, ты крайне затрудняешь поиск истинного соединения.

Это одна из форм защиты, но это как бы про формальную сторону.

— То есть в вашем случае это как раз патентование применения?

— Наш случай — пограничный, но не совсем такой. Сам класс, триазеноиндолы, — использован. Есть работы, где показано, что его используют против грибковых инфекций, есть работы, где его используют против туберкулеза.

Но, во-первых, способ применения против грамположительных бактерий и конкретно МРСА нами сделан впервые. Во-вторых, формула, которую мы синтезировали, стопроцентно оригинальная. То есть до нас люди делали похожего класса молекулы, но никто не сделал такую именно формулу и именно такие производные, которые сделали мы, для того чтобы улучшить свойства антибиотика.

— Как вы считаете, в чем сильны вы как руководитель группы? Вы говорили про собравшуюся dream team и что у вас каждый отвечает за свой фрагмент пазла. За какой отвечаете вы?

— Иногда мы с ребятами шутим, что у каждого свои суперспособности. Типа мы персонажи «Марвел», у кого какая суперспособность?

Я вижу талантливых, пассионарных людей, я очень четко понимаю, где человек в хорошем смысле слова не от мира сего. Вот я их вычисляю. Их не так много, но вот в этом моя, наверное, способность.

У меня есть, безусловно, длинная воля, то есть я могу очень долго и очень упорно идти к тому, что я наметил, добиваться этого в достаточно человекосберегательном режиме. То есть я не кидаю людей в топку.

Вообще, есть подход, когда руководители считаются по главной компетенции. Например, бывает человек-визионер и вот он говорит: «Ребята, там нас ждут пиастры!» — и все туда побежали. Второе: этот человек знает, где и как собрать правильных людей. И третье: этот человек еще, например, умеет удержать их в моменте, то есть найти мотивацию для каждого, ведя их к той дальней цели, которая есть. У меня не очень хорошо с формулированием дальних целей. Я видел людей, которые гораздо лучше это делают, они обычно говорят: «Денис, бабки послезавтра будут там». Я такой: «Да не может быть!». И все побежали туда. Вот я таких видел, и это точно не моя самая сильная сторона.

Две другие компетенции у меня все-таки есть. То есть я знаю, где людей найти, и знаю, как их удержать по мере движения для достижения этой цели.

— Сколько человек работает в вашей команде, какого они возраста?

— На этом проекте, я думаю, регулярно человек пятнадцать. Я эйджист. Мы работаем только с молодыми и перспективными. Большая часть людей младше тридцати пяти. А так — ну, до пятидесяти.

— Какие они, ваши сотрудники? Какой у вас в целом подход к подбору команды?

— Знаете, раньше мне казалось: надо брать в команду людей, которые такие «однорукие бандиты», очень специализированные. Мне казалось, что хорошо брать человека без семьи. Ну, было такое отношение немножко инструментальное, как к патрону. То есть работа на выстрел, на результат. И вот когда ко мне приходил человек, который что-то очень классно делает, горит этой работой, он живет на этой работе, мне раньше казалось, что это здорово.

А потом я заметил, что игра вдолгую так не получится. Другое дело, что в науке же вообще все травмированные, нормальных нет.

Со временем такие люди превращаются в большую проблему. Поскольку они сами не устроены, они порождают вопросы, потом начинают предъявлять тебе претензии, что они посвятили эту жизнь тебе. Начинается ворох этих проблем. Потому что если человек разбалансирован, он приходит ко мне, чтобы я выступил его противовесом. А у меня столько энергии нет жизненной, чтобы балансировать шестьдесят или сто человек и с каждым садиться: «Ну как у вас сегодня?» Потому что одно время у меня уже была работа наподобие психотерапевта.

И сейчас я, скорее, стараюсь брать тех людей, у которых есть баланс. То есть я стараюсь обращать внимание, есть ли у человека семья, что там с хобби, есть ли друзья. «Да я там полумарафон пробежал на выходных» — здорово, молодец. То есть я на эти вещи начинаю больше обращать внимание, и я теперь стараюсь брать людей, которые свою жизнь балансируют.

Елена Николаева и Денис Кузьмин

Фото предоставлено Е. Николаевой

— Многие ваши коллеги признаются, что работают с искусственным интеллектом. Ваша команда пользуется услугами ИИ?

— Что мы попробовали и у нас получилось: мы решили, что все успешные препараты имеют набор некоторых признаков, которые их сближают. Как все «счастливые семьи счастливы одинаково», так есть порядка десяти параметров условно эталонного препарата. Если у тебя водорастворимость примерно вот такая, то, скорее, норм. Если молекулярная масса твоего препарата такая, то, скорее, норм. Все, что выбивается за эти пределы, с меньшей вероятностью будет успешным.

Мы придумали около 50 различных структур. Не то чтобы с нуля, мы, конечно, смотрели на мировой опыт. Ну и дальше мы говорим: «А ну-ка, искусственный интеллект, на основе этих 50 различных структур предложи нам наиболее перспективные формулы». И он говорит: «21, а остальные даже не сможете синтезировать». Сэкономили время в два раза. Это сделала простая нейросеть, но в профессиональной химической сфере. И этот софт позволяет рассчитать нужные параметры.

То есть сначала вы рисуете формулу в каком-нибудь программном решении, их уже миллион. А дальше просите искусственный интеллект посчитать вот эти десять параметров, смоделировать и ранжировать созданные формулы по оптимальному признаку.

— Допустим, клиника покажет хорошие результаты, продукт выводится на рынок. Дальше вы займетесь другим продуктом?

— Вы знаете, это хороший вопрос. Я провел большое количество времени в разных стартапах. Как правило, когда стартап стреляет, дальше приходит инвестор и говорит: «Ну все, молодец, а теперь мы заводим свой операционный менеджмент». Основателям стартапа не надо влюбляться в свой стартап. Надо, во-первых, критически смотреть на свое детище, во-вторых, вовремя отпускать.

Потому что если приходит какая-нибудь компания из большой фармы, какой-нибудь Pfizer, например, и говорит: «Дорогие друзья, мы готовы купить или сублицензировать. И мы для этого заводим свой менеджмент». Ну, я склонен предположить, что они гораздо лучше шарят, как упаковать, продавать, и не мне их учить. То есть я готов.

Потому что когда у вас там 20 человек, это такая people driven компания. Когда вас 100 плюс человек — это уже процессная логика. Когда 1000 плюс, здесь уже модельная логика. В какой-то момент начинаются разговоры: «Вот куда же делась та душевная теплота, которая у нас была? Что же мы по пятницам теперь не едим пиццу?» Но мы ели пиццу, когда нас было семеро, ребзя, а сейчас нас 170, извините, уже не до пиццы. Сейчас у нас есть правила, протоколы. Многих это ломает.