Часы внутри нас

Cпособность адаптироваться к окружающей среде — главная особенность жизни на Земле. Многое в этой среде зависит от вращения Земли вокруг своей оси. Чтобы к этому приспособиться, организмы разработали внутренние биологические часы, которые учитывают дневные и ночные циклы и подстраивают под них свою физиологию и поведение. Этот внутренний ежедневный ритм называется циркадным (от лат. circa — «около», «вокруг» и dies — «день»). И этот механизм один из самых эволюционно древних.

Первым исследователем биологических часов, деятельность которого документально зафиксирована, считают французского астронома Жан-Жака д'Ортуса де Майрана. В 1729 году он решил поэкспериментировать с мимозой, листья которой привычно закрывались к ночи и раскрывались утром. Он поместил растение в темное помещение и был немало удивлен: даже в темноте листья проделывали все то же самое. Так была заложена основа идеи, что у живых организмов есть свои внутренние часы. Двести лет спустя немецкий физиолог-физик Эрвин Бюннинг продолжил эти опыты с другими растениями, использовав разные условия: он содержал растения как в темноте, так и на постоянном свету. И тоже отметил циркадные ритмы, независимые от внешних сигналов.

Лишь во второй половине двадцатого века исследования стали проводиться исходя из концепции управления механизмом циркадных ритмов соответствующими генами. Сеймур Бензер и Рональд Конопка из Калифорнийского технологического института решили отследить нужные гены, изучая специфические генные мутации у плодовых мушек. Они выделили три штамма мутантных мух, у которых были разные показатели циркадных ритмов, и выяснили, что эти мутации сходятся в одном участке Х-хромосомы. Далее уже Рональд Конопка установил локацию гена, который был назван геном периода, сокращенно PER. Однако ген периода был клонирован и секвенирован лишь в 1984 году благодаря работе Джеффри Холла и Майкла Росбаша из Университета Брандейса и Майкла Янга из Рокфеллеровского университета. Однако до понимания, как устроен механизм, регулирующий циркадные ритмы, было еще далеко.

Ученые выдвинули несколько предположений. Одна из идей состояла в том, что продукт гена периода, белок PER, может функционировать как насос для создания мембранного градиента, который, достигнув порога, рассеивается через светочувствительные каналы. В другой модели белок PER был предложен как протеогликан, объединяющий клетки и тем самым облегчая образование межклеточных соединений через щелевые соединения. Наконец, в лаборатории Холла и Росбаша обнаружили, что белок PER накапливается в течение ночи и деградирует в течение дня. Таким образом, уровни белка PER колеблются в течение 24-часового цикла — синхронно с циркадным ритмом. Ученые предположили, что PER может сам блокировать активность гена периода с помощью так называемой ингибирующей петли обратной связи, или тормозного механизма обратной связи.

Однако оставалось неясным, как белок, который строится на основе мРНК в цитоплазме, снова попадает в ядро клетки, где он может влиять на ген периода. Это выяснилось благодаря исследованиям Майкла Янга, который в 1994 году обнаружил второй ген синхронизации, кодирующий белок TIM. Он показал, что, когда TIM связан с PER, два белка могут войти в ядро ​​клетки, где они блокируют активность гена периода, чтобы таким образом закрыть ингибирующую петлю обратной связи . Майкл Янг позже идентифицировал еще один ген, кодирующий белок DBT, который задерживает накопление белка PER. Это позволило понять, как колебание регулируется, чтобы более точно соответствовать 24-часовому циклу.

В последующие годы были определены и другие молекулярные компоненты механизма работы внутренних часов, к примеру дополнительные белки, необходимые для активации гена периода, а также механизм, посредством которого свет может синхронизировать внутренние часы. В общем, это сложный механизм, который описан здесь в самом упрощенном виде.

Биологические часы задействованы во многих аспектах нашей сложной физиологии. Отношения между центральными и периферийными часами и многочисленные способы воздействия на них местных и внешних сигналов — активная область исследований, в которой возможны новые открытия. Известно, что циркадные часы помогают регулировать высвобождение гормонов, артериальное давление, температуру тела, периоды сна и многое другое. Сейчас ученые пытаются выяснить, как циркадные ритмы могут быть связаны с работой иммунной системы. Еще одна тема для изучения — влияние биологических часов на прием лекарственных средств в разное время дня. Нарушение ритмов может приводить к различным заболеваниям, в частности нейродегенеративным, онкологическим, а также связанным с нарушением обмена веществ. Новые фундаментальные знания помогают разбираться с различными аспектами болезней, их лечением или предотвращением.

Редакция журнала «Стимул».