Ковидный миллион: сколько петербуржцев встретилось с инфекцией?

Точные замеры распространенности инфекционных заболеваний среди населения выполнить нельзя. Все имеющиеся в распоряжении ученых способы лишь более или менее приближены к реальности. Одним из инструментов сбора такой информации является серологический опрос. Он основан на определение антител или антигена в биологических жидкостях человека, чаще всего в крови, с целью выявления факта контакта человека с вирусом. С началом пандемии COVID-19 серологические исследования проводились в большинстве стран мира. Европейский Университет в Санкт-Петербурге, где традиционно сильна социологическая научная школа, инициировал серологическое исследование популяционного иммунитета жителей Санкт-Петербурга к COVID-19 путем проведения тестов на антитела к SARS-CoV-2.

 

Приблизиться к истине

Сотрудники cаll-центра по случайно выбранным номерам обзванивали петербуржцев, опрашивали их с целью определения социальной и возрастной группы и предлагали бесплатно протестироваться на наличие антител к SARS-CoV-2. На втором этапе первую когорту приглашали протестироваться повторно, чтобы определить как долго сохраняются антитела. На третьем этапе когорту первично тестируемых расширили, а сузившуюся группу тестируемых повторно «дотянули» до репрезентативности населению города с помощью методов математического моделирования. «Мы разработали модель, предсказывающую наличие антител у жителя Петербурга, исходя из его/ее возраста, пола и других характеристик, которые он или она нам сообщили в ходе опроса. Эту модель мы дальше оценили на реальных данных тестов на антитела, полученных в результате исследования. Таким образом, мы научились "предсказывать", есть ли у жителя города антитела в зависимости от его/ее характеристик. Вооружившись такой моделью, можно предсказывать наличие антител уже для любых групп людей, если известны их характеристики. На втором шаге мы предсказали количество антител для случайной выборки жителей города, которых мы опросили по телефону. Такой подход позволил узнать, есть ли антитела даже у тех людей, кто не сдавал тест», — рассказал Дмитрий Скугаревский, отвечающий в проекте за математическое моделирование.

По итогам трех этапов исследования, завершившегося 11 декабря, к концу ноября с инфекцией столкнулись около 30% горожан, то есть более миллиона человек. Более точную цифру исследователи не называют, так как в серологическом исследовании не было участников младше 18 лет.

«Наши результаты были существенно выше, чем количество зарегистрированных заболеваний, и это позволяет говорить о том, что часть горожан переболела бессимптомно. С другой стороны, мы видим что наши результаты значительно ниже волонтерских выборок. Это тоже вполне логично, так как добровольно идут делать бесплатно тесты на антитела к SARS-CoV-2 люди, которые либо находятся в группе риска, либо подозревают, что с ними что-то было», — пояснил «Стимулу» Кирилл Титаев, соруководитель исследования, директор по исследованиям Института проблем правоприменения при Европейском университете в Санкт-Петербурге.

Сравним. По данным ресурса стопкоронавирус.рф: в Санкт-Петербурге на 11 декабря 2020 года лабораторно подтверждено — 163 163 случаев заражения коронавирусом, выздоровели — 91 808, умерли от коронавируса — 6 109 человек. По последним данным в Санкт-Петербурге в период с 10 по 11 декабря 2020 года количество заболевших COVID-19 + 3 774, выздоровлений — 1 918, смертей + 79.

Популяционное исследование также проводится НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера. 24 сентября директор института Арег Тотолян сообщил Интерфаксу данные по второму этапу исследования популяционного иммунитета. «По Санкт-Петербургу по предварительным итогам исследования, величина иммунной прослойки у населения города составляет 27,4%". Он также указал, что по сравнению с первым этапом в среднем по популяции изменений почти не произошло - прослойка обладателей антител выросла с 26% до 27,4%, но "в группе от года до шести величина иммунной прослойки выросла до 58%, в группе от 7 до 13 лет - до 44%, в возрастных группах от 30 до 39 лет и от 40 до 49 лет значимых изменений не произошло». Эти данные корректно сравнивать со вторым этапом популяционных исследований Европейского университета. 31 августа исследователи сообщили об окончании 2 этапа популяционного исследования распространенности SARS-CoV-2 среди жителей Санкт-Петербурга: "От 10 до 13% петербуржцев переболели коронавирусом к середине августа, по результатам оценки наличия антител в крови". То есть на отрезке времени, на котором у НИИ Пастера получилось 27,4%, у Европейского университета было 10-13%. Третий этап исследования популяционного иммунитета в НИИ Пастера еще не завершен.

Результаты Европейского университета примерно в 8 раз выше числа лабораторно подтвержденных случаев заболевания и вдвое ниже данных аналогичного исследования. проводимого в НИИ Пастера.

 

Проблема методологии

Запуская проект, в Европейском университет изучили все серологические исследования, которые были проведены и проводятся в мире. «Реальное число зарегистрированных заболеваний нигде в мире не соответствует реальному числу переболевших. Ни в одной стране! И разрыв, как правило, очень большой. Мы, разворачивая работу, поставили перед собой цель понять, сколько реально переболело людей», — сказал «Стимулу» руководитель исследования Антон Барчук, исполнительный директор Ассоциации онкологов СЗФО, научный сотрудник Университета Тампере и НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова Минздрава России.

Он подчеркнул, что если разделить по выбору методик все проведенные в мире серологические исследования на антитела к SARS-CoV-2, а их много, то одно из наиболее важных различий - характеристики выборки. «Если возьмем людей, у которых есть симптомы, и сделаем им всем тесты, то мы увидим, что очень много людей с антителами. И мы можем ошибочно сделать выводы, что половина населения региона уже переболела. Первые сероопросы страдали тем, что они делались волонтерам - тем, кто сам приходил, у кого было желание и вообще чуть ли не пациентам. И по этим выборкам делались ошибочные выводы обо всем населении», — пояснил он, приводя в качестве наиболее характерных примеров первые сероопросы в Италии и в США. «Весной мы наблюдали, как в странах мира появлялись серологические опросы, начиная с работы Bendavid et.al (2020) в графстве Санта-Клара, Калифорния (на базе Стенфордского университета). Результат из первой работы удивил всех высоким значением серопревалентности — если верить работе, уже к апрелю переболело в 50-85 раз больше, чем ожидалось. Эту работу много критиковали за способ отбора (приглашение добровольцев, а не случайная выборка) и качество тестов. Поэтому мы в Европейском университете поставили перед собой задачу сделать хорошее исследование, как по учебнику. Университет объединил медиков, биологов, лабораторные службы и общественных исследователей, предложивших дизайн исследования и проанализировавших результаты», - добавил Дмитрий Скугаревский.

Чуть позже серологические опросы везде стали вестись системнее. В качестве лучших примеров серологических опросов Антон Барчук привел испанский и швейцарский опросы, которые также были опубликованы в рецензируемых научных журналах. «Испанский опрос показал, что 5% населения Испании переболело к лету в отдельных местностях - 10%, тем самым продемонстрировав, что реально болезнь распространяется довольно медленно и опровергнув сероопросы, указывающие на то, что в этой стране переболело 30-40-50%».

В ответ на просьбу "Стимула", Антон Барчук привел ссылки на самые, с его точки зрения успешные и верные серологические опросы, которые проведены на данный момент в мире:

https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/69/wr/mm6947a2.htm

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31483-5/fulltext

https://www.thelancet.com/article/S0140-6736(20)32009-2/fulltext

На вопрос «Стимула» о степени универсальности серологических методов исследования для выяснения распространенности различных инфекционных заболеваний, Дмитрий Скугаревский отметил: «Такие методы и идеи активно применяются в Африке, например, для измерения распространенности ВИЧ. Не все жители стран с высокой распространенностью этой инфекции согласны сдать столь чувствительный тест (даже за вознаграждение), иногда просто не приходят за результатами. Поэтому оценка распространенности ВИЧ, полученная только на данных протестированных, будет крайне смещена».

 

Корректная выборка — это первостепенно

«Мы получили представление о популяции, проведя свой опрос (и сравнив с данными прошлых опросов, чтобы быть уверенными в репрезентативности)», — говорит Дмитрий Скугаревский. «Часть из опрошенных нами не согласилась сдавать кровь для теста, для таких людей мы предсказывали сероконверсию на основе модели, оцененной на подвыборке сдавших кровь. Мы не использовали внешние источники для оценки модели, только данные своего опроса, поскольку внешние источники устарели или не содержали ключевых характеристик (например, наличия симптомов ОРВИ весной). Мы опрашивали случайно выбранных абонентов, телефонные коды номеров которых относились к Санкт-Петербургу. Далее, если человек жил не в Петербурге (по собственному заявлению), он исключался из опроса. Таким образом в результатах уже учтена часть внутренней и внешней миграции: если у мигранта есть сотовый телефон с кодом Петербурга и он считает, что проживает в городе, он мог попасть в выборку с той же вероятностью, что и местный житель».

 

Когда Рубикон?

Вторая значимая задача исследования - понять, когда число переболевших будет достаточно для того, чтобы болезнь перестала распространяться. Малое количество времени, которое прошло с начала пандемии давали большой разброс гипотез - от нескольких месяцев до катастрофического «никогда».

«Первое предположение - 6 месяцев. Качественные сероопросы показали, это не так, и скорее всего, естественным путем мы будем довольно долго достигать коллективного популяционного иммунитета и довольно большой ценой», — говорит Антон Барчук. «Многое зависит от того, как длительно будет держаться иммунная защита. Если она будет довольно длительная - годы, то вычислить время достижения популяционного иммунитета реально. Наоборот, если мы будем видеть, что люди теряют маркеры - антитела и защиту, то  тогда вообще никогда не достичь коллективного популяционного иммунитета».

По итогам третьего этапа исследований мы видим, что антитела за 4-6 месяцев сохранились у 97% обследованных повторно. Эти результаты говорят, о том, что ждать популяционного иммунитета естественным путем - это очень плохая идея, мы будем слишком долго ждать, переболело за все это время меньше трети, и ценой множества смертей. И мы пока не знаем точно, насколько длительная защита у переболевших, если она есть. Для этого нужны будут новые и новые исследования. Я бы не рассчитывал на концепцию приобретенного иммунитета, потому что у нас есть вакцинация и эффективная, она позволит  достичь популяционного иммунитета, не теряя людей.

Если исследования продолжатся и охватит этап массовой вакцинации, картина усложнится.  Только по результатам тестов на антитела мы не сможем понять, почему у человека они возникли, но мы можем его расспросить и в итоге оценить вклад вакцинации в формирование популяционного иммунитета.

 

Что обнаружили на третьем этапе

 «Третий этап начался 12 октября. Данные в ходе третьего этапа получены при помощи тестов Вектор-Бест SARS-CoV-2-IgG-ИФА-БЕСТ. Значимый рост доли носителей антител на популяционном уровне произошел в ноябре, в последние две недели исследования этот показатель приближался к 30% (с учетом поправки на согласие участия в исследовании и чувствительность тестов). Таким образом, число переболевших в Петербурге  к концу осени - более 1 миллиона человек. Данные в ходе третьего этапа получены при помощи тестов Вектор-Бест SARS-CoV-2-IgG-ИФА-БЕСТ», — говорится в официальном релизе Европейского университета в Санкт-Петербурге.   

Также в рамках исследования были выполнены повторные тесты у участников первого этапа исследования, проходившего весной и летом. «Из 95 участников, у которых были выявлены антитела весной и летом, у 92 повторно определялись антитела хотя бы одним из двух тестов SARS-CoV-2-IgG-ИФА-БЕСТ или Abbott Architect IgG. Интервал между двумя тестами был в диапазоне 4-6 месяцев". "В ходе исследования мы также выполнили собственную валидацию чувствительности тестов, на выборке сотрудников нашей клиники с подтвержденным с помощью ПЦР диагнозов. По всей видимости по прошествии времени тесты Abbott Architect IgG становятся менее чувствительны и перестают выявлять антитела, однако другие тесты их видят. Если на первых этапах исследования нас волновала специфичность, то теперь, когда переболевших уже много, не менее важную роль играет чувствительность», — говорит соавтор исследования Даниил Широков.

«В дальнейшем нами будут рассчитаны показатели с использованием всех доступных нам тестов: не только Вектор-Бест, но и Genetico Coronapass Total Ig, Abbott Architect IgG, а также тестов на нейтрализующие вирус антитела. К сожалению, пока рано говорить, что положительный тест отражает факт долговременной защиты. Но мы были удивлены, что антитела до сих пор определяются почти у всех участников первого этапа. С учетом того, что сообщений о повторных инфекциях относительно немного, это хорошие новости», — говорит руководитель исследования Антон Барчук.

Не обошлось без неожиданных находок. Ученые обнаружили связь между курением и частотой встречаемости антител к SARS-CoV-2. «Наше исследование не единственное, в котором среди курильщиков реже встречаются носители антител. В популяционном исследовании в Англии были получены аналогичные результаты. Однако делать вывод о профилактической роли курения точно нельзя. Во-первых, дизайн нашего исследования не рассчитан на определение причинно-следственных связей. Во-вторых, у курильщиков COVID-19 протекает тяжелее и выше риск осложнений, и наконец, курение - это основная причина целого спектра хронических заболеваний от болезней сосудов и сердца до многих видов рака. Тем не менее, эта находка может понять закономерности распространения вируса», — отмечает Дмитрий Скугаревский.