Боевой опыт ковидной войны

Масштабные пандемии обходили человечество стороной почти век. Мало кто из ныне живущих помнит, как бушевала испанка или брюшной тиф в начале XX века, и уж точно никто из активно работающих медиков не имеет собственного опыта участия в борьбе с распространяющейся по всем континентам неконтролируемой инфекций.

Эпидемия свиного гриппа (АH1/N1) в 2009–2010 годах имела статус пандемии, но ее распространение было не столь масштабным, как COVID-19. А вирус SARS-CoV-2 и по прошествии почти года распространения среди людей остается неконтролируемым: популяционный иммунитет охватывает не более четверти населения, вакцин разработано много, но массовая вакцинация еще впереди, а таргетные противовирусные средства, способные блокировать разрушительную деятельность вируса в организме человека, еще не найдены. И доктора увидели и прочувствовали, что каждый раз, с каждым тяжело болеющим пациентом счет идет на часы, минуты, количество вдохов.

«Стимул» побеседовал с одним из лидеров битвы с вирусом — заведующим научно-исследовательской лабораторией анестезиологии и реаниматологии Национального медицинского исследовательского центра имени В. А. Алмазова Андреем Баутиным. Он рассказал, как менялись представления о болезни по мере накопления опыта, где проходит граница между стремлением спасти всех и необходимостью доказать действенность методов с помощью контрольной группы пациентов, которые не получают исследуемый препарат, хотя он может быть эффективным, чтобы потом обеспечить доступ к действенным методам лечения для всех нуждающихся, а также что из практики кардиореаниматолога оказалось особенно полезным в борьбе с COVID-19.

— Андрей Евгеньевич, Центр Алмазова начал принимать пациентов с COVID-19 в мае, на пике распространения инфекции. То есть у вас было время на подготовку к борьбе с новой коронавирусной инфекцией. Как вы его использовали?

— Мы готовились. Была проведена серьезная исследовательская работа по анализу данных, поступающих из самых разных источников. Это были два месяца поиска, обобщений и изменений подходов. Как и во всем мире, мы значимо иначе видим сейчас болезнь, чем это было в марте, в феврале. Наши взгляды изменялись.

К моменту, когда больные COVID-19 стали поступать в Центр Алмазова, мы четко понимали три важные особенности болезни. Первая из них — это тяжелейшее поражение легких, вторая особенность — гипериммунная реакция, катастрофическое воспаление, которое называют цитокиновым штормом, третья особенность — это генерализованное, во всех органах, повреждение эндотелия.

Эндотелий — это внутренняя выстилка сосудов. Повреждение эндотелия выливается в тяжелые тромбозы, в нарушение свертывания крови и в молниеносно развивающееся нарушение проходимости сосудов легких. Эндотелиальный компонент мы выделяли для себя как очень значимый. И если коллеги аккуратно предлагали вводить пациентам с COVID-19 профилактические дозы гепарина (препарата, снижающего свертываемость крови. — «Стимул»), то нам было понятно, что нужны серьезные лечебные дозы. И мы с самого начала назначали большие дозы гепарина. Сейчас уже нет сомнений, что при проникновении вируса в легкие сразу повреждается эндотелий и, если упустить момент, это выльется в катастрофу с тромбозами. И мы видим, что к лечебным дозам гепарина стали переходить и в других стационарах в России и за рубежом.

Эндотелиит при SARS-CoV-2 имеет особенный, крайне агрессивный характер. Мы встретились с ним впервые, и до сих пор дозировки гепарина обсуждаются и требуют постоянной коррекции, но иногда даже на фоне высоких дозировок гепарина случается тромбоз.

— Гепарин ведь относится к широко распространенным и недорогим препаратам. Удалось найти какие-то тонкости его применения именно при коронавирусе?

— Мы перешли к более ранним по времени разработкам: нефракционированным гепаринам. Они незаменимы, например, в кардиохирургии и интенсивной кардиологии: действуют более жестко, быстрее и легче контролируются общедоступными лабораторными методами. Простой лабораторный тест АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время) может выполняться сколько угодно раз за сутки. У нас стандарт — каждые четыре часа. Важно, что такой тест выполняется в лаборатории любой больницы.

Более современные, так называемые низкомолекулярные гепарины вводятся подкожно и фармакодинамически отличаются более широким спектром воздействия на свертывание крови. Но их сложнее контролировать, требуется дорогостоящий лабораторный тест анти-Ха-фактор. При работе с низкомолекулярными гепаринами в высокотехнологичных клиниках есть прибор тромбоэластограф. У нас он тоже применялся, когда мы работали с низкомолекулярными гепаринами. Проблем с контролем за дозировкой гепарина исходя из изменений состояния больного у нас не возникало.

— Центр Алмазова перестал принимать пациентов с COVID-19 еще в августе, но до сих пор у здания стоят армейские палатки, в которых проводили первичный осмотр больных, а в помещениях приемного покоя сохраняются вывески «красная зона», «желтая зона». Какую роль сыграла по-военному четкая сортировка пациентов при приеме в клинику?

— Это обязательные меры. Это та базовая основа безопасности пациентов и персонала, на которой строятся лечебные подходы, включая высокотехнологичные. По-другому работать в условиях пандемии невозможно.

Национальный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова

НМИЦ им. В.А.Алмазова

Спасительная гипотеза 

— Что вы добавили к протоколам лечения больных COVID-19?

— Каждому пациенту, болеющему в тяжелой форме, обязательно проводилась антивирусная терапия, антикоагулянтная, противовоспалительная, респираторная. Мы применили особый подход к респираторной терапии — добавили для воздействия на легкие российский препарат сурфактанта, который пока не включен ни в одну из восьми версий рекомендаций Минздрава. Мне очень повезло, я с сурфактантом работаю более двадцати лет, с момента создания препарата, и использую его в кардиореанимации при послеоперационных повреждениях легких и пневмониях.

— Каков механизм действия сурфактанта при COVID-19?

— Альвеолы — маленькие «воздушные мешочки», где происходит газообмен, — выстелены изнутри альвеолоцитами второго типа, плоскими клетками. Они покрыты эндогенным сурфактантом, его вырабатывают сами альвеолоциты. Сурфактант поддерживает альвеолу в расправленном состоянии. Без сурфактанта легкие спадутся, даже без воздействия вируса. Под альвеолоцитами находится мембрана, дальше идут структуры кровеносного сосуда. Когда вирус SARS-CoV-2 попадает в легкие, он проникает в альвеолоцит с помощью имеющихся на них рецепторов АПФ-2. Проник, убил альвеолоцит, мембрана становится проницаемой, из кровеносных сосудов в альвеолу поступает жидкая часть крови, и она выключается из системы газообмена. Убитый альвеолоцит перестает вырабатывать сурфактант, альвеола спадается, напоминая сдувшийся и слипшийся воздушный шарик. Кровь, протекающая по сосуду, прилегающему к спавшейся альвеоле, не отдает углекислый газ и не насыщается кислородом. Затем эта, по сути, венозная кровь поступает в сердце и по артериям разносится по всему организму. Кислорода в ней не хватает, человек начинает страдать от недостатка кислорода. (Венозная кровь содержит 75% кислорода, артериальная — 95–100%, снижение содержания кислорода, сатурации, до уровня менее 95% говорит о кислородном голодании, менее 90% — о тяжелом состоянии больного. — «Стимул».)

Таков механизм повреждения легких. Что произойдет, если мы введем препарат сурфактанта, экзогенный сурфактант? Недостаток эндогенного синтезируемого сурфактанта будет предупрежден, даже поврежденная альвеола будет оставаться расправленной, и газообмен в ней будет продолжаться.

Я говорил о рецепторах АПФ-2 на поверхности альвеолоцитов. Так вот, сурфактант их блокирует, и вирус уже не может к этим рецепторам прикрепиться. Поэтому мы считаем, что сурфактант эффективен не только при лечении больных с тяжелой формой COVID-19, но и на более ранних стадиях, когда вирус пытается внедриться в альвеолоциты второго типа, повредить их и запустить процесс разрушения легких.

— То есть его можно применять, чтобы предупредить тяжелое течение болезни?

— Да! Надо попытаться как можно раньше применять сурфактант, максимально использовать его превентивные качества. Исследования на более ранних стадиях мы не проводили, но, мне кажется, сурфактант покажет эффективность и в этом случае.

Отделение реанимации в НМИЦ им. В. А. Алмазова

НМИЦ им. В.А.Алмазова

И об этом говорит третий механизм действия сурфактанта при COVID-19. Сурфактант участвует в иммунной защите альвеол. Он стимулирует макрофаги — клетки внутри альвеол, которые борются с вирусами и бактериями. Эндогенного сурфактанта нет, и экзогенный сурфактант берет на себя роль повышения местной иммунной защиты.

— Как эти механизмы сработали при лечении конкретных больных? По каким критериям вы назначали сурфактант и каковы результаты его применения?

— Таким рубежом была та ситуация, когда пациент дышал от источника кислорода с потоком шесть-восемь литров в минуту и сатурация у него не поднималась выше 92 процентов. Вот при таких показателях доктора в инфекционных отделениях задумывались о переводе пациентов в отделения интенсивной терапии. На этом этапе мы подключали сурфактант-терапию, и в результате из 16 таких пациентов только один все же потребовал перевода в реанимацию, подключения к аппарату ИВЛ; его спасти, к сожалению, не удалось. Состояние всех остальных пациентов стабилизировалось, и по окончании лечения они были выписаны из клиники.

Вторая группа — 12 человек — это пациенты, которым мы назначали сурфактант в отделении реанимации. Они еще не были переведены на ИВЛ, но получали неинвазивную вентиляцию легких, когда аппарат со специальной маской нагнетает больному воздух, но больной в сознании, дышит сам, не требуется интубация трахеи. Второй высокотехнологичный метод — высокопоточная подача кислорода. Тоже требуется специальный аппарат, но он нагнетает кислород со скоростью не шесть-восемь, а 60 литров в минуту. Это позволяет удержаться от перевода на ИВЛ, больной сам дышит. Мы наблюдали, как грань, отделяющая от перевода на ИВЛ, становилась все тоньше и тоньше. И этим больным мы назначали сурфактант. В итоге из 12 человек только трех пришлось перевести на ИВЛ, они скончались, к сожалению. Девять человек удалось уберечь, и они были выписаны из отделения реанимации, а потом выписаны из стационара.

ИВЛ как приговор?

— Почему так высока летальность на ИВЛ? В самом начале пандемии все переживали, что аппаратов ИВЛ на всех не хватит, а оказывается, дело совсем не в них?

— Есть несколько объяснений высокой летальности пациентов на ИВЛ. Во-первых, это уже тяжелая, малообратимая степень процесса. Во-вторых, больные подходят к ИВЛ с ослабленной иммунной системой, чувствительные к бактериальной инфекции, и именно она их приводит к смерти. Это общемировая тенденция: летальность пациентов, которые находятся на ИВЛ, превышает 85 процентов. На ИВЛ у нас оказывались пациенты с настолько выраженным прогрессированием процесса, что им уже ничто не могло помочь.

Важный патологический механизм COVID-19 — гипериммунная реакция, «цитокиновый шторм». Больные буквально сгорают от этого воспаления. Поэтому во всех странах «цитокиновый шторм» пытаются подавить: вводят мощнейшие противовоспалительные препараты, гормональные или специальные антиинтерлейкиновые, и с цитокиновым штормом удается справиться. Но на второй чаше весов — задавленная иммунная система. Уже нет цитокинового шока, но подавленная иммунная система не препятствует бурному размножению микроорганизмов, так называемой внутрибольничной инфекции. В инфекционных стационарах и инфекционных отделениях микроорганизмы особенно злобные, потому что приучены уже к нашим антибиотикам, не очень их боятся, и они размножаются, вызывая у пациентов с COVID-19 новый инфекционный септический шок — уже бактериальный, от которого пациенты на ИВЛ умирают.

В нашей группе из 28 пациентов, пролеченных сурфактантом (16 в инфекционных отделениях и 12 в реанимационных) 24 человека удалось спасти, четверо умерли. Три случая смерти от сепсиса и одна смерть была связана с тромбозом сосудов малого круга кровообращения.

Реанимационное оборудование

Из личного архива Андрея Баутина

Ингаляция, спасающая жизнь

— Как соотносятся ваши результаты с общемировыми?

— Среди всех заболевших COVID-19 тяжелое течение инфекции наблюдалось примерно у пяти процентов. Смертность в этой категории больных составляет, по данным мировой медицинской литературы, около 80 процентов. Такого высокого уровня смертности в Центре Алмазова не было, он был почти вдвое ниже даже до того, как мы стали применять сурфактант. С сурфактантом нам удалось снизить смертность пациентов с тяжелым течением болезни до 14,3 процента.

— Как удается сбалансировать борьбу с болезнью сразу по стольким фронтам? Как добиться того, чтобы методы воздействия не противоречили друг другу, лекарственные препараты не вступали бы в конфликт?

— Это абсолютно отработанный вопрос. В рекомендациях Минздрава есть раздел «Взаимодействие лекарственных препаратов», например противовоспалительных, антибактериальных и антикоагулянтных. Федерация анестезиологов-реаниматологов России выпустила рекомендации для анестезиологов-реаниматологов, наш центр участвовал в написании этого документа. Там учтены все варианты взаимодействия методик и лекарств.

С сурфактантом еще проще. Он не вступает в антагонистические взаимодействия с другими препаратами, потому что действует местно, вводится в легкие в форме аэрозоля и не вступает ни в физическое, ни в биохимическое взаимодействие с другими препаратами — противовоспалительными, антикоагулянтами и так далее, потому что все они находятся в сосудистом русле.

— В самом начале пандемии, когда применение и эффективность сурфактанта рассматривались лишь как гипотеза на том основании, что его успешно применяли при осложнениях свиного гриппа в 2009 и 2015 годах, а ранее — для лечения других тяжелых болезней легких, говорили не об ингаляциях, а о введении сурфактанта больным на ИВЛ с помощью довольно сложных манипуляций. Об ингаляциях речи не шло.

— Существует два пути введения сурфактанта. Ранее мы исходили из того, что сурфактант надо вводить как можно ближе к паренхиме легких (слою функционально-активных эпителиальных клеток. — «Стимул»): бронхоскопом пройти в трахею, в бронхи, и прямо туда доставлять сурфактант. Легче всего это выполнять, если пациент находится на ИВЛ и ему установлена эндотрахеальная трубка. С такими убеждениями я жил до июня 2020 года. Потому что когда в начале века мы пытались обходиться без бронхоскопа, эффективность процедуры ингаляции сурфактанта, как при ИВЛ, так и при самостоятельном дыхании, была невысокой, и мы отказались от ингаляционного метода.

COVID-19 мои представления перевернул. Нам нужно было ввести сурфактант на ранних этапах развития инфекции, вводить препарат в инфекционных отделениях очень затратно и неудобно: для выполнения бронхоскопии нужно обеспечить, чтобы пациент спокойно перенес эту очень неприятную процедуру — ввести ему седативный препарат. Затем вызвать бронхоскописта, обеспечить работу бронхоскопа в инфекционном отделении, где его работа не предусмотрена.

Первым применил ингаляционный путь введения сурфактанта при COVID-19 главный пульмонолог Минздрава Сергей Николаевич Авдеев — один из лидеров российской пульмонологии. Он работал с пациентами в Сеченовском университете. Вслед за ним и мы снова обратились к ингаляционному введению: сам пациент дышит через ингалятор, и аэрозоль сурфактанта попадает в легкие. Эта процедура вполне доступна в рамках инфекционного отделения.

Лечебная доза сурфактанта вводится современными ингаляторами в течение 30 минут, обычными компрессорными — час. Возможность сократить время ингаляции очень важна для пациента, он очень утомляется.

— В правилах доказательной медицины — рандомизированные исследования, четкое отслеживание разницы между течением болезни и ее исходами в основной и контрольной группах. Как вы отбирали пациентов в контрольную группу?

— На момент начала работы нашего центра с больными коронавирусом методика сурфактант-терапии не была указана ни в одном из отечественных или международных стандартах лечения COVID-19. Соответственно у лечащих врачей и заведующих отделениями не было доводов для обязательного назначения сурфактанта, были лишь предположения о его возможной эффективности. В начале я и сам не был абсолютно уверен в успехе лечения сурфактантом. Поэтому, уважая мнение коллег, не настаивал на сурфактант-терапии в случаях сомнений у докторов в ее целесообразности.

Истории болезней пациентов, не пролеченных сурфактантом, мы использовали в качестве контрольной группы.

В тех случаях, когда у лечащего врача не было каких-то аргументов против, мы назначали терапию. Постепенно, по мере появления результатов, я обоснованно становился настойчивым, а врачи все больше верили в эту методику. К моменту завершения нашей работы с COVID-19 все пациенты, поступающие к нам в тяжелом состоянии, получали сурфактант-терапию.

Зона безопасности

Наталия Михальченко

Приоритет России

— Вы сказали о применении сурфактанта в Сеченовском университете. На сегодня в России только две клиники используют его для борьбы с COVID-19 или больше?

— Я знаю о позитивном опыте применения сурфактанта в клиниках ФМБА, в Перинатальном центре в Тюмени, в Республиканской клинической больнице в Сыктывкаре. Мы проводили консультативную работу по пациентам, когда к нам обращались специалисты других клиник в индивидуальном порядке. Я знаю, что есть опыт применения сурфактанта для лечения больных в Госпитале ветеранов войн и в больнице Святого Георгия в Петербурге; кроме того, с просьбой о передаче опыта к нам обращались из Астрахани, Нижнего Новгорода, Казани.

Очень важно добиться, чтобы сурфактант включили в рекомендации Минздрава по борьбе с коронавирусной инфекцией: это благо наших пациентов, это приоритеты России. Ведь препарат сурфактанта для применения у взрослых пациентов есть только в России, он единственный в мире — «Сурфактант БЛ» (бычье легкое). Он разработан в лаборатории медицинской биотехнологии Российского научного центра радиологии и хирургических технологий имени А. М. Гранова под руководством Олега Александровича Розенберга. Всего в мире порядка десятка препаратов сурфактанта, но все они разрешены только для использования для лечения дистресс-синдрома у новорожденных с незрелыми, нераскрытыми легкими. Ни один зарубежный препарат не разрешен для применения у взрослых, кроме «Сурфактанта БЛ».

— Может ли быть, что и другие препараты сурфактанта работают?

— Я знаю ситуацию, когда в одном из регионов России не могли найти российский сурфактант, попробовали применить зарубежный и спасали пациентов. Мы будем стремиться обобщить наш опыт и распространить его на международном уровне, так как благодаря имеющемуся в России разрешению для применения российского сурфактанта у взрослых пациентов нам удалось найти новое эффективное направление лечения COVID-19. 

— Если не ошибаюсь, новации в борьбе с COVID-19 не ограничиваются применением сурфактанта? На форуме «Армия-2020» три академика — Евгений Владимирович Шляхто (генеральный директор НМИЦ имени В. А. Алмазова), академик Геннадий Тихонович Сухих (директор НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В. И. Кулакова) и академик Александр Григорьевич Чучалин (заведующий кафедрой госпитальной терапии педиатрического факультета РНИМУ имени Н. И. Пирогова) — представили новую разработку российских ученых: установку для синтеза оксида азота. Свойства оксида азота, как известно, применяются при терапии различных состояний с патологическими изменениями сосудов легких. Эту разработку удалось испытать при лечении больных COVID-19?

— Да. Установка синтеза оксида азота из атмосферного воздуха поистине революционна, она единственная в мире! Она разработана специалистами подведомственного «Росатому» Всероссийского научно-исследовательского института экспериментальной физики (ВНИИЭФ) Владимиром Ивановичем Карелиным, Сергеем Николаевичем Бурановым и Александром Сергеевичем Ширшиным под руководством члена-корреспондента РАН Виктора Дмитриевича Селемира. Новый принцип работы, который не требует использования баллонов и их обслуживания, позволяет распространить лечение оксидом азота на учреждения здравоохранения различного уровня не только в высокотехнологичных центрах.

Ингаляция оксида азота обладает жизнеспасающей эффективностью в неонатологии, кардиохирургии, интенсивной терапии легочной гипертензии и тяжелых врожденных пороков сердца. В связи с этим газ применяется практически в каждом учреждении федерального уровня, оказывающем высокотехнологичную медицинскую помощь. В НМИЦ имени В. А. Алмазова ежегодная потребность в оксиде азота составляет порядка полумиллиона литров.

Специализированным кардиологическим и кардиохирургическим клиникам, перинатальным центрам эта технология тоже необходима. Однако логистические и экономические особенности ингаляции оксида азота из баллонов значительно осложняют широкое распространение этой методики. С появлением установки, позволяющей получать оксид азота из атмосферного воздуха, доступ к этому методу лечения будет значительно расширен.

Центру Алмазова поручили провести клинические испытания установки. Мы завершили их как раз в разгар пандемии и успели с помощью установки пролечить 18 больных COVID-19. Всего же в рамках клинических испытаний метод применялся в рамках интенсивной терапии двухсот пациентов и показал, что новая установка не менее безопасна и эффективна, чем использование газа из баллонов. В то же время предложенный аппарат не нуждается в обеспечении газом, баллонами, их транспортировке и обслуживании.

— Как откликнулись больные COVID-19 на лечение оксидом азота по новой технологии?

— Использование этого газа у 18 пациентов c COVID-19 позволило значимо улучшить оксигенацию, применить щадящие режимы искусственной вентиляции легких, отсрочить перевод на экстракорпоральную мембранную оксигенацию или избежать его. Подтвержденные в экспериментальных исследованиях противовирусные свойства оксида азота дают право рассчитывать на эффективность применения этого газа на ранних стадиях заболевания.

— Какие моменты борьбы с COVID-19 вам особенно врезались в память?

— Пожалуй, мне больше всего запомнилось, как изменялись пациенты отделения реанимации. Их состояние было наиболее тяжелым, гипоксемия нарушала психоэмоциональный статус больных: они были подавлены, понимали крайнюю тяжесть своего положения. Методы респираторной терапии — неинвазивной вентиляции легких — тоже не очень легко переносятся пациентами. Маска плотно ремнями фиксируется к лицу. Это неприятно, и в таком положении пациент вынужден находиться часами. Начали терапию сурфактантом. Приезжаю домой, тревожно: может, эффекта нет и дежурный реаниматолог уже вынужден перевести пациента на ИВЛ? Позвонил в отделение, сообщают о тяжелом, но стабильном состоянии. А утром отмечаешь: пусть на два-три процента, но сатурация поднялась, удается чуть подснизить кислород во вдыхаемой смеси. Сурфактант сделал легкие более пластичными, и пациент это ощущает: вдох у него стал полегче, снизилась одышка, чувствует, что болезнь отступает. Проходят сутки, и у больного взгляд начинает светиться, возникает желание с тобой поговорить. Постепенно с каждой минуткой движение идет вверх, а не вниз. Проходит трое, пятеро суток и смотришь — это уже другой человек: улыбается, на твои призывы бороться, не сдаваться — показывает поднятый вверх большой палец!