Мировые инновации против SARS-CoV-2

В середине января китайские специалисты официально опубликовали генетическую последовательность SARS-CoV-2 — нового коронавируса, вызывающего инфекционное заболевание COVID-19, и эта важнейшая информация стала триггером, запустившим процесс научного поиска в десятках исследовательских лабораторий по всему миру.

Сегодня, когда на кону здоровье миллионов людей, мировое биомедицинское сообщество пытается найти эффективные решения, способные остановить дальнейшее распространение пандемии быстрее, чем когда бы то ни было в истории.

Согласно представленному в начале апреля коммюнике Ассоциации научно-исследовательских фармацевтических производителей (Association of Research Pharmaceutical Manufacturers), инновационные фармкомпании уже тестируют порядка 30 перспективных медицинских препаратов.

Их исследования сосредоточены на трех ключевых направлениях: разработке методов диагностики, создании новых противовирусных вакцин и создании новых или видоизмененных (на базе уже имеющихся лекарств) препаратов для борьбы с COVID-19.

Все ведущие компании постоянно обмениваются друг с другом информацией о перспективных химических соединениях, и общий посыл сводится к тому, чтобы совместными усилиями добиться существенного ускорения разработки новых терапевтических средств и диагностических методов, которые смогут использоваться для борьбы не только с COVID-19, но и с другими родственными типами коронавирусов.

 

Надежда на следующий год

Однако до сих пор ни одна из этих компаний и исследовательских групп не взяла на себя смелость утверждать, что разрабатываемые ими препараты и вакцины (оставим за скобками диагностику) с высокой степенью вероятности смогут стать «убийцами» вируса, и тем более никто не рискнул обозначить сроки, когда их можно было бы в массовом порядке использовать для профилактики или лечения COVID-19. В лучшем случае пока говорится лишь о сроках начала клинических испытаний на пациентах-добровольцах или о предварительных результатах, полученных по итогам начальных тестов.

Причем, как известно, международным медицинским стандартом являются четыре последовательные фазы клинических тестов, и в «мирных» условиях эти стадии растягиваются на многие годы (нередко весь цикл занимает от десяти до пятнадцати лет). Разумеется, о подобной роскоши сейчас не может идти и речи, но даже при самом оптимистическом сценарии на запуск в серийное производство тех лекарств и вакцин, которые сумеют доказать свою клиническую эффективность и не покажут при этом сильных побочных эффектов, стоит рассчитывать только в будущем году.

В случае с уже известными широкой общественности препаратами-кандидатами пока проводятся лишь первые клинические тесты, в лучшем случае инициирована вторая фаза (когда воздействие лекарства проверяется на нескольких сотнях пациентов).

Именно так, в частности, обстоят дела с двумя препаратами, названия которых стали широко известны благодаря президенту США Дональду Трампу, а заодно и Илону Маску: близкородственными антималярийными лекарствами хлорохином и гидроксихлорохином — синтетическими производными хинина, используемыми по своему прямому назначению в медицине еще с начала 1940-х годов.

В специализированных медицинских журналах в течение последнего месяца публиковались сильно противоречащие друг другу предварительные результаты, полученные по итогам первых опытов практического применения хлорохина и гидроксихлорохина.

Однако несмотря на далеко не однозначную клиническую картину, Трамп уже заявил, что в США в срочном порядке создается национальный запас гидроксихлорохина с целью его дальнейшего апробирования на больных (по состоянию на конец прошлой недели в стратегическом национальном запасе США уже хранилось около 30 млн доз гидроксихлорохина и 11 млн доз хлорохина).

Кроме того, клинические тесты проводятся с другим экспериментальным противовирусным средством — ремдесивиром, производной комбинацией двух препаратов для лечения ВИЧ — лопинавира и ритонавира, — который изначально разрабатывался (причем без практического успеха) известной американской биотехкомпанией Gilead Sciences для лечения геморрагической лихорадки Эбола, лихорадки Марбург и ряда других относительно редких, но высококонтагиозных вирусных болезней. Еще в середине прошлого месяца ВОЗ осторожно предположила, что именно ремдесивир может стать наиболее подходящим кандидатом для лечения COVID-19.

Его клинические испытания начались еще 5 февраля в китайской провинции Хубэй и позднее были запущены в ряде стран Юго-Восточной Азии, Западной Европы и в США. Правда, первые результаты и этих клинических тестов (на базе применения ремдесивира для лечения 199 больных в одной из клиник Уханя) пока не обнадеживают.

 

Старые и новые трюки

Активно разрабатываемые методы лечения COVID-19 сегодня прежде всего включают в себя тестирование лекарств, которые ранее использовались для лечения малярии и ряда аутоиммунных заболеваний, противовирусные препараты, которые были разработаны для борьбы с другими вирусами, а также использование антител, полученных от людей, которые уже переболели COVID-19.

Так, в последнем случае речь идет о возможном применении так называемой convalescent plasma, то есть плазмы, полученной из крови выздоровевших пациентов, в которой содержатся произведенные в их организме вирусные антитела.

Подобный метод с переменным успехом используется в мировой медицине уже более ста лет для лечения различных вирусных заболеваний — от кори, полиомиелита и ветрянки до атипичной пневмонии (SARS).

Содержащая антитела плазма переливается больным пациентам, и теоретически эти донорские антитела (обязательным условием при этом является устойчивая демонстрация донорами отрицательных результатов при их тестировании на коронавирус в течение двух недель и дольше) могут помочь бороться с болезнью — либо уменьшая ее продолжительность, либо снижая степень тяжести.

Впрочем, пока достоверной информации на базе рандомизированных контрольных исследований о реальной пользе этой плазменной терапии при лечении больных COVID-19 не получено, хотя ранее от «первоисточника», то есть из Китая, поступали отдельные сообщения о ее успешном применении на практике. Более того, медэксперты также сильно расходятся во мнении, на какой именно стадии развития заболевания лучше всего начинать вводить плазму.

Тем не менее, несмотря на то что плазменная терапия до сих пор считается экспериментальной, с 24 марта американское Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) разрешило использовать плазму для лечения пациентов с серьезными или угрожающими их жизни формами заражения COVID-19.

Другое интересное направление поисков оружия против COVID-19 — использование моноклональных антител (mAb или МАТ; соответственно, названия всех лекарств, созданных на их основе, оканчиваются на «-маб») — относительного нового класса высокоселективных, то есть предназначенных для борьбы с конкретными заболеваниями (особенно онкологическими), генноинженерных препаратов, полученных на базе искусственного синтеза человеческих антител.

Так, в пресс-релизе от 3 апреля, представленном корейской биотехкомпанией Celltrion Group, было заявлено, что Celltrion совместно со специалистами работающих при минздраве Южной Кореи Korea Centers for Disease Control and Prevention (KCDC) успешно перешла ко второй фазе разработки моноклональных антител, после того как завершила первую фазу, в ходе которой была создана библиотека из 300 антител-кандидатов. Руководство корейской компании рассчитывает начать клинические испытания примерно в июле этого года.

В качестве примеров можно назвать такие коммерческие препараты из этой категории, как тоцилизумаб («Актемра») — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6, использующееся для лечения ревматоидного артрита (его первые тесты на больных COVID-19 вроде бы привели к определенному прогрессу у части пациентов); бевацизумаб («Авастин»), применяющийся для лечения некоторых видов онкологических заболеваний (он неплохо показал себя в одном из госпиталей китайского Шаньдуна) и экспериментальный препарат леронлимаб (PRO 140), который еще тестируется для лечения ВИЧ и заодно проверяется биотехкомпанией CytoDyn в качестве возможного кандидата против COVID-19.

Что же касается обширной линейки различных препаратов, ранее применявшихся для иных целей, а сейчас активно тестируемых в качестве возможных кандидатов для лечения COVID-19, то помимо уже упоминавшихся ранее хлорохина, гидроксихлорохина и ремдесивира назовем еще несколько потенциальных кандидатов (их полный список занял бы несколько страниц):

— фавилавир («Авиган») — противовирусный препарат широкого профиля, используемый в ряде стран. В частности, в Японии его применяют для лечения гриппа. В ранних клинических тестах в Китае он вроде бы показал некоторую эффективность;

— умифеновир («Арбидол») — хорошо знакомый в России препарат от простуды и гриппа. Это известное лекарство рассматривается в качестве возможного помощника в борьбе с COVID-19, хотя до клинических тестов дело еще не дошло (они только запланированы одним из китайских госпиталей в Гуанчжоу);

— азвудин — относительно новый препарат для лечения гепатита С, вошедший в список кандидатов для тестирования в Гуаншане (Китай);

— данопревир («Ганово») — разработанный компанией Ascletis Pharma высокоэффективный препарат против гепатита С, испытания которого запланированы в китайском Наньчане;

— эмтрицитабин («Трувада») — еще одно довольно известное средство для лечения ВИЧ и СПИД, которое предполагается тестировать в госпитале китайской провинции Сычуань;

— финголимод («Гилениа») — средство для лечения рассеянного склероза, разработанное швейцарским фармгигантом Novartis и тест-кандидат в одной из больниц Фуцзяня.

 

Поиски эффективной вакцины

Всего через два месяца после того, как Китай представил генетический код SARS-CoV-2, были начаты и клинические испытания первой потенциальной вакцины на людях. Исследовательская команда Техасского университета в Остине (США) очень быстро смогла создать реплику ключевого вирусного белка SPIKE, который непосредственно прикрепляется к клеткам организма и затем инфицирует их, и воспроизвести ее при помощи криогенного электронного микроскопа. И именно эта реплика белка является основой для дальнейшей разработки вакцины-кандидата. Общий контроль за тестированием осуществляют специалисты NIH (системы Национальных институтов здравоохранения США), вся работа ведется в тесном сотрудничестве с инновационной биотехкомпанией Moderna (Moderna Therapeutics), довольно молодым американским стартапом-единорогом, созданным в 2010 году в Кембридже (штат Массачусетс).

Причем при работе над этой вакциной исследователи используют принципиально новый подход: белок предварительно искусственно выращивается в мышечной ткани людей (стволовых клетках), а затем его генетическая информация сохраняется в промежуточной субстанции, РНК-мессенджере (mRNA), который непосредственно транслирует генетический код ДНК клеткам.

Глава ВОЗ Тедрос Адханом Гебрейесус уже назвал этот проект «невероятным достижением», а ряд медэкспертов (в том числе Энтони Фаучи, директор NIAID — Национального института аллергических и инфекционных болезней США) выразили осторожную надежду, что вакцина может быть готова к массовому тиражированию в течение ближайших 18 месяцев.

Впрочем, один из ведущих мировых авторитетов в этой сфере, глава GAVI (Global Alliance for Vaccines and Immunisation — Глобального альянса по вакцинам и иммунизации) Сет Беркли пока не склонен разделять эту оптимистическую оценку, приводя в том числе известный пример вакцины против лихорадки Эбола, на разработку и доведение которой до коммерческой стадии ушло около пяти лет. По мнению Беркли, очень многое будет зависеть от удачи, общего качества клинических тестов вакцин-кандидатов, получения надежных гарантий их безопасности.

В свою очередь CEPI (Коалиция за инновации в области обеспечения готовности к эпидемиям, еще одна глобальная организация, расположенная в Осло) недавно призвала мировое сообщество выделить не менее двух миллиардов долларов на поддержку разработки этой вакцины.

Причем, по текущим оценкам CEPI, всего в мире над созданием вакцины против COVID-19 работает порядка 35 различных исследовательских лабораторий (в фармкомпаниях и академических институтах), но подавляющее большинство этих проектов пока на доклинической стадии.

Одной же из немногих, кто уже перешел к клинической фазе, является китайская компания CanSino Biologics, работающая совместно с Институтом биоинжиниринга при Китайской военно-медицинской академии. Китайцы разработали своего кандидата на базе созданной ими в 2017 году вакцины против лихорадки Эбола.

Автономный проект, также базирующийся на более ранней вакцине против Эболы, был недавно запущен и в лабораториях одного из лидеров глобальной фарминдустрии — Johnson & Johnson (в компании рассчитывают начать «клинику» в сентябре этого года).

Альтернативным вакцинным проектом активно занимаются специалисты другого фармгиганта — французской Sanofi, которые работают в тесном контакте с американскими коллегами. Французские исследователи используют другую оригинальную методику — рекомбинантную ДНК-платформу. В самом общем виде эта схема, ранее успешно примененная ими при разработке вакцины против гриппа, заключается в том, что медики искусственно комбинируют элементы ДНК самого вируса COVID-19 и ДНК другого — безвредного — вируса, и создается «химера» — мозаичная клеточная структура, которая в идеале может спровоцировать столь желанную иммунную реакцию.

Наконец, стоит упомянуть о совместном международном проекте французского Института Пастера, австрийской биотехкомпании Themis Bioscience и американского Питтсбургского университета, которые планируют использовать в качестве основы для дальнейших исследований видоизмененный вариант вакцины против кори.

 

Искусственный интеллект против вируса

Еще один масштабный коллаборативный проект запустила в конце марта инновационная британская компания Exscientia — глобальный пионер в области применения технологий ИИ и аналитической обработки Big Data для ускоренного выявления перспективных химических соединений и автоматизированного проектирования новых медпрепаратов.

Exscientia вступила в партнерство с Calibr (California Institute for Biomedical Research) — ведущим научным подразделением Scripps Research, крупнейшей частной некоммерческой организации США в сфере биомедицинских исследований. Благодаря этому альянсу Exscientia получит прямой доступ к уникальной коллекции Calibr, состоящей из 15 тысяч клинически готовых молекул. Эта коллекция, создание которой было профинансировано Фондом Билла и Мелинды Гейтс, включает в себя как уже запущенные в коммерческое производство препараты, так и различные препараты-кандидаты, которые уже доказали свою эффективность и безопасность в ходе клинического тестирования, а также перспективные соединения, завершившие доклиническую исследовательскую фазу. В ближайшее время вся коллекция Calibr будет транспортирована из Калифорнии в Великобританию.

Другой важнейший участник проекта Exscientia — британский ускорительный комплекс Diamond Light Source, источник синхротронного излучения в широком диапазоне от рентгеновских до инфракрасных длин волн, расположенный на территории Национальной лаборатории Резерфорда—Эплтона.

В рамках этого трехстороннего партнерства Exscientia применит на базе синхротрона Diamond Light Source свои передовые биосенсорные AI-платформы для быстрого автоскрининга всей коллекции Calibr с целью выявления ключевых вирусных мишеней SARS-CoV-2. При этом изначальным приоритетом проекта Exscientia & Co является «поиск любых уже известных препаратов, которые могут быть перепрофилированы для борьбы с COVID-19».

 

Российский вклад в мировую борьбу

Россия тоже включилась в разработку вакцин и препаратов против коронавируса. В конце марта премьер-министр РФ Михаил Мишустин на заседании президиума координационного совета при правительстве по борьбе с заболеванием рассказал, что в стране ведется разработка шести вакцин от коронавируса. Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор», первым разработавший тесты на коронавирус, создал прототипы вакцин, которые сейчас проходят доклинические исследования на лабораторных животных. Предполагается, что готовые вакцины могут появиться уже к концу года. Еще одну вакцину разработали в Федеральном медико-биологическом агентстве (ФМБА). По словам главы агентства Вероники Скворцовой, это рекомбинантная вакцина на основе белков, которые имеют соответствующие центры связывания с вирусом. Доклинические и клинические испытания могут занять примерно 11 месяцев. Завкафедрой вирусологии биофака МГУ Ольга Карпова сообщила, что достаточно эффективную вакцину можно создать за короткий срок — три месяца. В МГУ решили использовать для основы вакцины безопасный для человека вирус табачной мозаики. На специально подготовленные сферические частицы этого вируса «сажаются» белки SARS-Cov-2, в результате чего эти частицы становятся похожими на патоген. Применение такой вакцины должно вызвать реакцию организма в виде специфических антител.

Генеральный директор биотехнологической компании — национального чемпиона «Биокад» Дмитрий Морозов уверен, что новейшие технологии помогут разработать вакцину быстрее обычного. Компания имеет неплохой опыт в наработке вакцин на основе мРНК, поэтому сразу включилась в работу по созданию вакцины против коронавируса. Механизм ее действия заключается в стимулировании образования специфических антител к вирусу SARS-CoV-2 и активации Т-клеток, распознающих вирус и способствующих его выведению. В «Биокаде» надеются, что с учетом текущей неблагоприятной эпидемиологической обстановки регуляторы могут способствовать быстрейшему прохождению исследований, экспертиз и регистрации. Вакциной также занимается НИИ гриппа в Санкт-Петербурге.

В России работают не только над созданием профилактических средств, но и над разработкой препаратов, которые позволят существенно ослабить действие вируса на организм. ФМБА сочло возможным разработать такой препарат на основе противомалярийного препарата мефлохин. По словам Вероники Скворцовой, препарат блокирует цитопатический эффект коронавируса и его репликацию. Известно, что вирус вызывает активацию системного воспаления, которое препарат должен подавить. Разработчики модифицировали его таким образом, чтобы повысить его безопасность. Опыт применения аналогов этого препарата уже есть в Китае и во Франции.

Известная биотехнологическая компания — национальный чемпион «ХимРар», обладающая одной из самых больших коллекций малых молекул, в марте открыла к ней доступ для исследовательских организаций. Сама компания, имеющая программу разработки лекарств от гриппозных инфекций, тоже занимается поиском эффективных молекул против коронавируса, для чего подключила своих партнеров — лаборатории в США и Китае. Совместно с Российским фондом прямых инвестиций «ХимРар» также создал совместное СП для производства лекарственного препарата фавипиравира и других противовирусных средств на его основе. Фавипиравир был создан в Японии и вышел на рынок в 2014 году. В Китайском национальном центре биотехнологии сообщили, что эффективность этого препарата против коронавируса доказана клиническими исследованиями. В результате его применения более чем вдвое сокращалось время, в течение которого вирус буйствует в организме.

По словам председателя совета директоров «ХимРара» Андрея Иващенко, в китайских клинических исследованиях препарат также показал снижение количества пневмоний с 40 до 10%. Уже к концу апреля компания готова произвести готовую лекарственную форму препарата, сейчас активно идет доработка субстанции и доклинические исследования фавипиравира в центре вирусологии и биотехнологии «Вектор» и в других центрах, обладающих компетенциями и разрешениями работать с вирусами. Препарат может быть зарегистрирован в России в ближайшее время.

Кроме того, «ХимРар» совместно с партнерами в России, Китае и США проводит тестирование ряда уже известных противовирусных препаратов на культурах клеток и животных моделях. В частности, один из таких инновационных препаратов, элсульфавирин, зарегистрированный в 2017 году для лечения ВИЧ-инфекции, продемонстрировал серьезный потенциал. Одна из китайских лабораторий показала, что элсульфавир подавляет репликацию вируса SARS-CoV-2, не позволяя ему размножаться и распространяться в организме. Важное свойство препарата — его способность депонироваться в клетках крови и высвобождаться в течение длительного времени.

Одна из крупнейших биофармацевтических компаний России «Р-Фарм» объявила о начале клинических исследований двух препаратов, предназначенных для лечения тяжелых стадий коронавирусной инфекции. Первоначально эти молекулы предназначались для лечения некоторых аутовоспалительных заболеваний. Суть их действия — подавление так называемого цитокинового шторма. Цитокиновый шторм — реакция иммунной системы на инфекционные агенты или как следствие аутоиммунного заболевания. Шторм — это неконтролируемая активация цитокинов, вызывающая системное воспаление и нередко приводящее весь организм к полиорганной недостаточности, а то и к летальному исходу. Цель препаратов — подавить этот шторм и предотвратить развитие острого респираторного дистресс-синдрома. Оба препарата поступят в несколько клиник Москвы и Санкт-Петербурга для клинических исследований в ближайшие дни, сообщают в компании. «Р-Фарм» также подала патент на инновационную молекулу, которая должна препятствовать связыванию вируса с клетками легочного эпителия. Правда, эта разработка пока находится на ранней стадии и при успешных испытаниях может быть готова примерно через год-полтора.