Самое дорогое лекарство

Компания — национальный чемпион Biocad ожидает от Минздрава одобрения начала клинических исследований первого российского оригинального генотерапевтического препарата для лечения спинальной мышечной атрофии (СМА) первого типа. Этот препарат будет аналогом швейцарской «Золгенсмы» — самого дорогого лекарства в мире, один укол которого стоит более двух миллионов долларов. В исследованиях примут участие дети в возрасте до восьми месяцев.

В разработку и доклинические испытания лекарства — его рабочее название АNВ-4 — Biocad инвестировал более 4 млрд рублей. По результатам доклинических исследований была определена эффективная и безопасная доза для первого введения пациентам.

Все дело в отсутствии белка

У больных СМА из-за мутаций в гене SMN1 отсутствует или нарабатывается в очень малых количествах белок SMN. Отсутствие этого белка приводит к гибели моторных нейронов. СМА может иметь разную степень тяжести: от эмбриональной летальности до смерти в течение первых месяцев жизни, тяжелой пожизненной инвалидности или хронической мышечной слабости. Младенцы теряют мышечную массу, испытывают проблемы с глотанием, дыханием, начинают нуждаться в искусственной вентиляции легких для поддержания жизни. Без необходимого тонуса мышцы постепенно атрофируются. Отсутствие мышц пресса и спины приводит, кроме прочего, к обширным искривлениям позвоночника, а это, в свою очередь, к проблемам с дыханием, которые из-за слабых мышц и так присутствуют.

«Механизм действия генотерапевтического лекарственного препарата ANB-4 заключается в восстановлении экспрессии SMN1 в различных тканях организма, в том числе в моторных нейронах, так как патологические изменения связаны с гибелью именно этого типа клеток, — рассказали “Стимулу” в пресс-службе компании Biocad. — Вирусные векторы в составе ANB-4 способны доставлять копии “здорового” гена SMN1 в клетки пациента, тем самым защищая мотонейроны от гибели и на многие годы предотвращая развитие СМА. Так как разработка основана на генотерапевтической платформе, ожидается, что пациентам будет достаточно одной инъекции препарата».

Разработка ANB-4 началась в 2018 году, первые эксперименты по оценке эффективности препарата на животных стартовали через год. ANB-4 является следующим в классе препаратом и оптимизирован по многим параметрам, для того чтобы обеспечить оптимальное соотношение эффективности и безопасности. Сама последовательность гена SMN1 была изменена таким образом, чтобы усилить экспрессию SMN1. Система доставки гена — рекомбинантный вектор на основе аденоассоциированного вируса — был получен путем модификации природного вируса AAV9. Внесение уникальных мутаций сделало вектор более специфичным.

Клинические исследования ANB-4 могут занять от трех до пяти лет в случае, если регистрационный процесс будет идти стандартным путем. Однако при разработке потенциально прорывных продуктов предусмотрен отдельный трек для сокращения объема клинических данных, достаточных для получения регистрационного удостоверения и вывода препарата на рынок. Это критически важно для инновационных видов терапии быстро прогрессирующих и считающихся неизлечимыми заболеваний, к которым относится СМА.

Как жить без мышц

Спинальную мышечную атрофию иногда называют самой частой среди редких — так называемых орфанных — болезней: она встречается у одного новорожденного из 6‒10 тысяч. В мире есть три официально зарегистрированных препарата, два из них — «Спинразу» и «Эврисди» — необходимо принимать пожизненно, а «Золгенсму» достаточно принять один раз.

Болезнь может проявляться с первых месяцев жизни или в более позднем возрасте. Существует четыре типа СМА, различающиеся степенью тяжести и возрастом, в котором впервые проявляется заболевание.

СМА I, болезнь Верднига‒Гоффмана. Самая тяжелая форма болезни, проявляется у младенцев от 0 до 6 месяцев. Дети с этой формой с рождения имеют трудности с дыханием, сосанием и глотанием, а также не осваивают самые простые контролируемые движения: не держат голову, не сидят самостоятельно. Ранее большинство (80%) таких детей не доживало и до двух лет, однако применение ИВЛ позволяет продлить им жизнь.

СМА II, болезнь Дубовица. Первые проявления болезни в 7‒18 месяцев. Человек с таким типом СМА может есть и сидеть, но не ходит самостоятельно. Продолжительность жизни зависит от степени поражения мышц, обеспечивающих дыхание, и развития вторичных осложнений, чаще всего это не более двух десятков лет.

СМА III, болезнь Кюгельберга‒Веландер. Болезнь впервые проявляется после полутора лет. Такие больные могут стоять (испытывая боль), но не ходят. На продолжительность жизни СМА III, как правило, не влияет, но сильно ухудшает ее качество.

СМА IV, этот тип называется ещё «взрослой СМА», поскольку болезнь проявляется обычно в возрасте после 35 лет. Симптомы — мышечная слабость, сколиоз и тремор. Кроме того, развиваются контрактуры суставов (ограничения подвижности) и нарушения метаболизма. Прогрессирование заболевания не очень быстрое, сначала мышечная слабость затрагивает мышцы ног, затем — рук. Обычно проблем с глотательной и дыхательной функцией у больных нет. Большинство больных четвертым типом СМА могут ходить, и лишь некоторым приходится прибегать к инвалидным коляскам.

Однако с появлением патогенетической терапии ситуация быстро меняется в лучшую сторону. Три препарата, которые уже зарегистрированы в России, способны останавливать прогрессирование болезни, а при раннем начале терапии способствовать дальнейшему развитию организма.

Грозные симптомы

«Дети, у которых есть проблемы с выработкой белка SMN, первое время после рождения ничем не отличаются от сверстников, и какое-то время семья живет, не подозревая о болезни своего ребенка. Обнаруживают ее, как правило, только после того, как появляются симптомы, — рассказала “Стимулу” учредитель и директор благотворительного фонда “Семьи СМА” Ольга Германенко. — Причем родители, за крайне редким исключением, о таком заболевании ничего не знают и поэтому начинают действовать вслепую, когда видят, что с ребенком что-то не так. В каком возрасте проявит себя болезнь, предсказать сложно. При самых тяжелых формах — в первые месяцы жизни, при “легких” об этом недуге можно узнать и в 17 лет (ребенку трудно подниматься по лестнице, тяжело бегать и прыгать, начались двойки по физкультуре, увеличивается дискомфорт при ходьбе). Болезнь носит прогрессирующий характер и без лечения становится все хуже и хуже».

Следующие симптомы у младенцев являются грозными сигналами, в случае их появления надо срочно консультироваться у квалифицированного специалиста-невролога:

1. Ребенок плохо удерживает голову.

— когда он лежит на спине, ему трудно поворачивать голову из стороны в сторону и приподнимать ее;

— когда ребенка держат на руках, ему трудно поднимать голову или даже недолго поворачивать ее из стороны в сторону;

— когда ребенок лежит на животе, ему трудно приподнять голову или повернуть ее из стороны в сторону.

2. Слабость в ручках и ножках.

— когда ребенок лежит на спине, он слабо шевелит руками и ногами, редко дергает ножками или отодвигает ручки от тела; ножки могут быть поджаты в позе «лягушки»; малышу может быть трудно поднимать руки и тянуться к предметам;

— у ребенка слабенькие, пассивные ручки и ножки. Особенно это заметно по ногам: когда ребенка берут на руки, они выглядят обмякшими и вялыми.

3. Частое брюшное дыхание.

— дыхание ребенка может быть частым даже во время отдыха, кажется, что он не делает ни глубоких вдохов, ни выдохов;

— грудная клетка может иметь форму «колокольчика»; при дыхании кажется, что живот двигается вверх и вниз заметно активнее, чем грудь, — это особенно заметно на верхней части тела, когда ребенок лежит на спинке без одежды.

4. Сложности при кормлении и глотании.

— родители могут заметить, что ребенок медленно ест и ему трудно глотать; малышу трудно сосать и глотать грудное молоко или другую пищу, в результате он перестает набирать вес.

5. Слабый плач и кашель.

— плач ребенка может казаться очень слабым, и его трудно услышать;

— малышу трудно кашлять и избавляться от мокроты в грудной клетке; сам кашель может также казаться тихим и слабым, достаточно частым и иметь «грудной» звук.

Выявить болезнь как можно скорее

Поставить диагноз СМА в первые дни после рождения можно при помощи специального обследования на наличие наследственных заболеваний — неонатального скрининга. В июне 2021 года глава правительства России Михаил Мишустин объявил о расширении программы неонатального скрининга по всей стране, в том числе на СМА.

«Это долгожданное и очень важное для нас событие, — говорит Ольга Германенко, — потому что, несомненно, раннее выявление до момента проявления симптомов позволит сделать лечение детей максимально эффективным. Согласно данным клинических исследований, лечение на пресимптоматическом этапе младенцев с СМА в большинстве случаев позволяет им развиваться практически в рамках норм развития здоровых детей. И мы с нетерпением ждем запуска скрининга новорожденных на СМА с начала 2023 года во всех регионах страны».

Однако пока государственная система готовится к запуску полноценного скрининга, необходимо отработать процесс такого обследования, и поэтому не менее важны пилотные проекты, которые уже сейчас идут в ряде регионов. Первый пилот в России был запущен еще в 2018 году в трех роддомах Москвы. В конце 2021 года обследования начались в Санкт-Петербурге. А в 2022 году серия пилотов была запущена еще в семи регионах. Это Владимирская, Рязанская, Оренбургская области, Краснодарский край, Республика Северная Осетия — Алания, Чеченская Республика и Екатеринбург. Уже протестировано более 50 тысяч новорожденных и выявлено десять малышей с СМА на пресимптоматической стадии.

«Все дети с СМА сегодня имеют возможность получать дорогостоящее лечение за счет федерального бюджета через госфонд “Круг добра”, — поясняет Ольга Германенко. — Среди известных нам семей обеспечены лечением 95 процентов. Пока не получают препарат в основном новодиагностированные дети, которые ожидают поставки лекарств».

Со взрослыми сложнее

Иначе обстоит дело со взрослыми больными СМА. Их проблемы по-прежнему не решены, и ситуация, как считает Ольга Германенко, катастрофическая. Сейчас обеспечение таких пациентов должны организовывать регионы, в которых они проживают, за счет региональных бюджетов. Ввиду разной финансовой обеспеченности субъектов Российской Федерации и принятия ими различных решений взрослые больные лекарства получают не всегда, бывают недопустимые перерывы в терапии, некоторые регионы вообще не лечат пациентов.

В ряде субъектов, по словам директора фонда «Семьи СМА», организация патогенетического лечения пациентов фактически саботируется региональными органами исполнительной власти. Например, в Вологодской, Самарской, Свердловской, Тюменской областях, Республике Татарстан и многих других регионах, где больные не получают доступ к патогенетическому лечению вообще или получили его только после вмешательства органов прокуратуры или обращения пациентов в суд. Наиболее тяжелая ситуация, как это ни странно, сложилась в Москве. На территории региона проживает много пациентов с СМА (более 40 человек), при этом ни один из них не получает патогенетическое лечение.

«Единственным полноценным решением проблемы лекарственного обеспечения для всех больных СМА могло бы стать включение заболевания в одну из федеральных программ лекарственного обеспечения — программу ВЗН (высокозатратных нозологий), — считает Ольга Германенко. — Это одна из наиболее эффективно и надежно работающих программ в стране, и, конечно, большая мечта и надежда для всех нас — как взрослых больных, так и семей с больными детьми: ведь дети тоже вырастут и будут когда-то взрослыми. И наличие российского препарата станет в этом деле очень большим подспорьем».