Не надо спешить с вакцинами

Седьмого июля состоялось очередное онлайн-собрание научного совета РАН «Науки о жизни». На собрании выступил приглашенный гость — Константин Чумаков, заместитель директора по науке отдела вакцин американского Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA).

Константин Чумаков — сын знаменитого советского ученого Михаила Петровича Чумакова, основателя и первого директора Института полиомиелита и вирусных энцефалитов РАМН.

В своем выступлении он, в частности, ответил на вопросы, почему не все люди заболевают, какими должны быть вакцины, какие новые подходы были разработаны за время эпидемии и какие знания о вирусе получили ученые мира за время пандемии.

Мы публикуем его выступление.

 

— Я позволю себе немножко напомнить о том, что такое коронавирус. Просто для того, чтобы дать какие-то базовые параметры инфекции. Коронавирус — это самый большой из РНК-содержащих вирусов, действительно огромного размера его геном, около 30 тысяч нуклеотидов. Вирус передается в основном респираторным путем, то есть воздушно-капельным путем. Но поскольку он выделяется в довольно большом количестве в стуле, то возможно заражение и другими путями: грязные руки, зараженные поверхности и так далее.

Этот вирус присоединяется к клетке, используя ангиокоэнзим — конвертирующий фермент, который находится в большом количестве на многих типах клеток, в частности на эпителии альвеол, в легких и дыхательных путях. Поэтому место, через которое он входит в организм, — это респираторный эпителий. И его первичной мишенью тоже является респираторный тракт и легкие, но также и многие другие органы, насыщенные кровеносными сосудами.

Поражения, которые этот вирус вызывает: сейчас становятся более-менее понятно, что это, в общем-то, васкулит — вирус размножается очень эффективно в клетках, устилающих кровеносные сосуды, и вызывает тромбоз. На поздних стадиях болезни это часто заканчивается смертельно. Плюс цитокиновый шторм, то есть гипертрофированная воспалительная реакция, которая тоже ни к чему хорошему не приводит.

 

Что обнадеживает

Обнадеживает то, что, как показывает статистика, сейчас смертность не успевает за количеством новых случаев, это означает, по всей видимости, что либо вирус становится не таким злым, либо мы научились все-таки более эффективно лечить заболевших, так что смертность постепенно снижается. Но тем не менее вторая волна вполне возможна. Что произошло в Израиле? Они довольно рано ввели карантинные меры, им удалось эффективно ограничить распространение вируса. Но с конца мая наметился сильный подъем. По всей видимости, карантинные меры были ослаблены, и это привело к этой второй волне. Поэтому с выходом из карантина нужно быть очень аккуратным.

В эпидемиологии известно базовое репродуктивное число, то есть то количество новых заражений, которые происходят от одного больного. В среднем считается, что для коронавируса SARS-Cov-2 оно где-то между 2 и 3, но есть и другие оценки, от 1,2 вплоть до 6, что очень высоко, конечно. Но в реальности имеет значение не базовое репродуктивное число, а эффективное. То есть это базовое число, помноженное на восприимчивость популяции, которое складывается из: а) карантинных мер; б) иммунного статуса популяции. Чем больше процент иммунного населения, тем, естественно, эффективное распространение вируса сильнее подавляется. Для того чтобы распространение стало загасать, необходимо, чтобы эффективное репродуктивное число было меньше единицы, то есть чтобы не возникало больше заболеваний, чем уже существует на сегодняшний день. А для этого примерно 60% населения должно приобрести иммунитет.

В США, в некоторых штатах, и в некоторых странах, где была действительно очень высокая заболеваемость, мы где-то уже начинаем приближаться к этому порогу. Поэтому есть надежда, что эта болезнь загаснет сама по себе, даже и без вакцины. Хотя, конечно, естественно, что вакцина была бы самым идеальным вариантом. А еще один аспект этой болезни, который надо иметь в виду, — это то, что большинство тех, кто заражается этим вирусом, не испытывают симптомов или испытывают их в очень слабой форме. Но тем не менее приобретают некоторый иммунитет.

К сожалению, мы пока не можем даже померить степень защищенности конкретных людей, потому что часто у переболевших уровень антител очень невысокий, а у некоторых его нет вообще. Однако последние данные показывают, что у тех, кто переболел без симптомов или с очень легкими симптомами, присутствует вполне измеряемый уровень Т-клеточного ответа иммунной системы.

 

Какая нам нужна вакцина

Конечно, в идеале нам бы хорошо иметь такую вакцину, которая вызывала бы стерилизующий защитный иммунитет, то есть защищала людей от болезни, а также делала бы их неспособными передавать вирус другим. Но это не всегда, к сожалению, бывает. Многие вакцины не обладают таким свойством. Они защищают тех, кто привит, но позволяют им тем не менее быть носителями вируса и участвовать в передаче его популяции. Поэтому неплохо было бы иметь хотя бы такую вакцину, которая защищает от болезни.

Ну и, наконец, самый нежелательный вариант, если вакцина не будет защищать от заболевания, но снизит тяжесть болезни или предотвратит смертность. Безусловно, надо быть готовыми, чтобы применять и ее, и это не означает, что вакцина не работает. Снижение тяжести и защита от смертности — это тоже немалое дело.

Теперь вопрос о том, когда возникает новая инфекция, можно ли создать вакцину. И на это есть два ответа. Во-первых, это зависит от того, возникает ли иммунитет у переболевших, и если да, то какой. И что является признаком этого иммунитета. Тот факт, что люди выздоравливают от этой болезни, говорит о том, что иммунитет какой-то возникает. Потому что иначе организм не смог бы справиться с этой болезнью. Но ответ на вопрос, насколько он долговечный, этот иммунитет, пока остается открытым. К сожалению, примеры других коронавирусов показывают, что иммунитет против коронавирусов у человека не очень долговечный. Поэтому здесь надо быть готовым к тому, что вакцина, если мы ее создадим, может оказаться не очень долговечной. И это нужно иметь в виду при испытаниях, а также после того, как вакцина будет внедрена, и за этим нужно внимательно следить.

Но прежде, чем мы сможем назвать что-то вакциной, надо доказать, что это безопасный препарат, что он эффективный, что он действительно защищает, что этот иммунитет долгосрочный, а не заканчивается в течение нескольких недель или месяцев. Но еще самое главное, конечно, существует ли возможность внедрения этой вакцины в производство. Это включают в себя массу компонентов: технологичность производства, стоимость производства, а также возможность доставки, хранения и так далее.

Морис Хиллеман, который был, наверное, самым крупным вакцинологом всех времен и народов и создал больше вакцин, чем кто бы то ни было, всегда говорил, что создание вакцины должно начинаться с определения, по-английски это feasibility, возможна она технологически или нет. Если эта схема возможна, тогда можно заниматься дальше и безопасностью, и эффективностью. Но если она нетехнологична, то можно сказать, что это просто научная разработка, это фундаментальная наука, но это не создание вакцины.

Но надо четко понимать, что вообще в технологии часто побеждает не самая высоко технологическая схема, а самая низкая технологическая схема, но которой достаточно для того, чтобы выполнить задачу.

 

Какие вакцины бывают

Конечно, это в первую очередь цельноприемные вакцины. К счастью, этот вирус легко вырастить в культуре клеток и инактивировать и тем самым приготовить антиген, который может использоваться в качестве вакцины. Другое направление — это субъединичные вакцины, это иммуноген, возникающий, когда защитный антиген вируса выделяется отдельно, либо из вирионов, либо он может продуцироваться генно-инженерным путем и из него может быть изготовлена вакцина.

Есть еще векторные вакцины, когда защитный антиген вируса, в данном случае это поверхностный пилот S у коронавируса, встраивается в какую-то векторную вирусную систему, и этот вектор доставляет антиген в организм с тем, чтобы вызвать иммунный ответ.

ДНК-вакцины — это тот же защитный антиген, но он доставляется в организм не в форме белка, а в форме нуклеиновой кислоты, которая его кодирует. И, соответственно, РНК-вакцины — это то же самое, но в данном случае речь идет о мессенджере РНК.

И последний вариант — это живые аттенуированные вакцины, которые, по-моему, могут быть потенциально наиболее эффективными. Создание их не так просто, но в идеале это было бы самым лучшим вариантом. Но, может быть, такие вакцины станут вакцинами следующего поколения. Потому что сейчас, скорее всего, мы просто не сможем их сделать.

По состоянию на прошлую неделю в мире в доклинических исследованиях, то есть на уровне лабораторных разработок, в различных фазах, включая эксперименты на животных и in vitro, находится 132 препарата. Клинические испытания, по данным ВОЗ, сейчас проходят 17 препаратов. Из них девять препаратов находятся в первой фазе, то есть это оценка их безопасности на небольшом количестве добровольцев, здоровых, молодых, обычно для того, чтобы определить какие-то нежелательные реакции. На второй фазе, или иногда это называется первая-вторая, находится шесть препаратов, и до третьей фазы дошло уже три, по крайней мере.

Кроме того, несколько дней назад было объявлено, что одна из вакцин уже лицензирована. Правда, не для широкой публики, а для военного персонала. Это вакцина, разработанная фирмой CanSino в Китае, которая основана на органо-вирусном векторе пятого типа.

В Соединенных Штатах президент Трамп объявил полувоенную операцию, которая называется Warp Speed, это можно перевести как «сжатое время», чтобы сократить время, необходимое на разработку. Руководит этой операцией доктор Монсеф Слауи, который в прошлом был вице-президентом фирмы GlaxoSmithKline и директором центра разработок вакцин в этой компании, и это показывает уровень внимания, который уделяется этому вопросу. Задача этой операции состоит в том, чтобы максимально ускорить создание, чтобы проводить испытания не одной вакцины, а сразу нескольких и готовить следующий этап еще до того, как завершился предыдущий этап. Пока все движется успешно. Но как получится — непонятно, и почему, я вам сейчас скажу.

 

В чем проблемы

Дело в том, что мы до сих пор не знаем механизма защиты от этого вируса. Мы выяснили, что нейтрализующие антитела, к сожалению, недолговечны. Более того, они возникают не у всех. Данные по первой и второй фазам испытаний вакцин тоже показывают, что нейтрализующие антитела возникают только у части привитых. У большинства других возникают антитела, но эти антитела не нейтрализуют вирус, они просто связываются и не убивают его. До сих пор остается непонятной роль клеточного иммунитета, но последние данные показывают, что роль этой части иммунитета довольно значительная. И конечно, очень тревожной является идея о том, что антитела, и вакцинация в частности, могут не только не предотвратить заболевание, а усилить его. Это, к сожалению, было продемонстрировано раньше на вакцинах против других коронавирусов, и существуют определенные основания опасаться этого феномена и здесь.

Какие возможны потенциальные осложнения? Во-первых, это то, что называется антителозависимое усиление инфекции (АЗУИ). Но кроме того, существует еще вакциноассоциированное осложненное респираторное заболевание. Это, казалось бы, похожие вещи, но у них немного разные механизмы. У АЗУИ механизм состоит в том, что антитела не убивают вирус, а просто связываются с ним, а в клетке есть рецепторы, которые способны эти антитела притянуть и тем самым увеличить эффективность проникновения вируса в клетку. Это, в свою очередь, приводит к повышенному размножению, к активации врожденного иммунитета, макрофагов, выделению воспалительных цитокинов и дальше может приводить к цитокиновому шторму.

А вакциноассоциированное осложненное респираторное заболевание —имеет немного другой механизм. Он осуществляется за счет образования иммунных комплексов: связанных комплементов, выделений воспалительных цитокинов. Как это часто бывает при аллергических заболеваниях.

Бороться с этим можно двумя способами. Во-первых, надо добиваться того, чтобы вакцина вызывала преобладание нейтрализующих антител. И нужно внимательно смотреть, чтобы эти нейтрализующие антитела не только связывались, но и убивали вирус. Это один из хороших маркеров того, что этой проблемы может не быть.

И второе: конечно, нужно добиваться того, чтобы избежать чрезмерного воспаления. Существуют способы проверить довольно рано в клиническом исследовании, какой тип иммунного ответа происходит, и это надо обязательно иметь в виду тем, кто создает вакцины.

 

Врожденный иммунитет

Существует еще врожденный иммунитет. И уже давно было известно, что многие живые вакцины, такие как БЦЖ, вакцина против кори, полиомиелитная вакцина, способны сильно стимулировать врожденный иммунитет, который защищает против широкого спектра других патогенов, как вирусных, так и бактериальных. И этот эффект длится какое-то время, до тех пор пока в организме циркулирует интерферон, индуцируемый вирусом. Кроме того, существуют специальные эпигенетические механизмы, которые позволяют повысить уровень активности этих каскадов врожденного иммунитета, который может длиться несколько месяцев, и, по некоторым сведениям, даже несколько лет. И этот подход, конечно, было бы совершенно неправильно игнорировать.

К сожалению, только сейчас важность этого врожденного иммунитета становится понятна вакцинологии. Мне кажется, что совершенно необходимо, чтобы это направление развивалось и в России, потому что эта идея, вообще-то говоря, вышла из России. И я здесь могу, как говорится, похвастаться семейными связями, потому что впервые эту идею высказала моя мама Марина Константиновна Ворошилова еще пятьдесят лет назад в Институте полиомиелита. Тогда показали на очень больших клинических испытаниях эффективность живой полиомиелитной вакцины против гриппа во время сезонной вспышки этого заболевания. Снижение заболеваемости гриппом у привитых живой полиомиелитной вакциной было больше, чем от специфической вакцины от гриппа. Это совершенно замечательный результат, который, к сожалению, был забыт надолго, но за последние десять лет появилась масса работ, которые показывают, что и другие вакцины тоже вызывают такую временную защиту.

Это абсолютно простой и дешевый способ. Мне кажется, грешно его не использовать. Поэтому мы вот в прошлом месяце опубликовали совместно с Робертом Галло, вирусологом, который открыл вирус иммунодефицита человека, призыв: использовать неспецифическую защиту, вызываемую живыми вакцинами, для контроля COVID-19.

Но нельзя спешить и нельзя допустить ошибок с выбором вакцин. К сожалению, вы знаете, что антивакцинные настроения сейчас стали даже сильнее. Я рассчитывал, что эта эпидемия немножечко отрезвит людей, но, к сожалению, это, похоже, не так. И если вакцина, которую мы создадим, будет вызывать какие-то осложнения, это сильно подорвет доверие населения вообще к вакцинологии и программам вакцинации.

Надо быть также готовыми, что первая вакцина не окажется последней. Потому что, вполне вероятно, кому-то удастся сделать вакцину, которая защищает, но она будет неоптимальной, например она может быть дорогой или может вызывать не очень долговечный иммунитет. Необходимо не останавливаться, а работать дальше. Необходимо создавать оптимальную вакцину, которая будет удовлетворять всем требованиям.