Почему иммунитет не убивает, а делает сильнее

Специалисты высоко оценивают решение Нобелевской ассамблеи Каролинского института в Стокгольме, которая 6 октября объявила о решении присудить премию Мэри Брунков (Институт системной биологии, Сиэтл), Фреду Рамсделлу (Институт иммунотерапии рака Паркера, Сан-Франциско) и Симону Сакагути (Университет Осаки, Япония), отметив. что премия достанется лучшим среди достойнейших, так как в числе номинантов было много ученых, совершивших открытия поистине мирового значения. Опишем некоторых «финалистов» — возможно, кому-то из них повезет в следующий раз.

Достойным претендентом был, например, греческий ученый Никос Логотетис, внесший существенный вклад в разработку методики функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ)), которая сейчас активно используется для картирования функций мозга. Об этом «Стимулу» рассказал доктор биологических наук Максим Киреев, заведующий научным отделом междисциплинарных исследований мозга Института мозга человека им. Н. П. Бехтеревой.

«Никос показал, как соотносится сигнал, который регистрируется на МРТ, с кровотоком и с электрической активностью мозга, — отметил ученый. — В настоящий момент это передний край науки». Киреев уточнил, что Логотетис ведет свои исследования на обезьянах. Физиология этих животных сходна с человеческой, а возможностей у исследователей значительно больше: «Исследования, которые проводятся на человеке, осуществляются только для лечебных и диагностических целей, набор возможностей небольшой и ограничен клинической целесообразностью, а исследования на животных таких ограничений не имеют, набор структур головного мозга, куда имплантируются электроды, гораздо шире, и поэтому у исследователей есть возможность изучать более широкий спектр видов деятельности, включая разнообразную двигательную активность, процессы восприятия и так далее».

Исследования Никоса Логотетиса и Натальи Бехтеревой со Святославом Медведевым имели одну цель — картирование функций мозга. Отличия, помимо того что отечественные ученые работали с человеком, а их греческий коллега — с животными, еще и в том, что работы Логотетиса проведены на более разнообразном материале одномоментных записей электрофизиологической активности (импульсная активность отдельных нейронов, мультиклеточная активность, электрокортикограмма и фМРТ). Наши ученые вели исследования с помощью позитронно-эмиссионной томографии, где есть ограничения в виде лучевой нагрузки и не очень высокого временного разрешения. Никос Логотетис изначально работал с методикой функциональной МРТ, совмещенной с одновременной регистрацией целого ряда показателей активности мозга. «Его работы много дали для понимания связи электрической активности нейронов и оксигенации крови, измеряемой методом фМРТ. Было показано, что фМРТ-сигнал тесно связан с показателями электроэнцефалограммы, а не, например, с импульсной активностью нейронов», — указал Максим Киреев. Он подчеркнул, что заслуги греческого коллеги признаны в нашей стране: в прошлом году он стал лауреатом российской премии «Вызов».

Другая пара номинантов — американцы Карл Джун и Мишель Садлен — претендовали на Нобелевскую премию за изобретение CAR-T-терапии, в которой используются перепрограммированные Т-лимфоциты пациента. Мишеля Садлена хорошо знают в России. В 2018 году он приезжал в Петербург на форум «Белые ночи», который регулярно проводит НМИЦ онкологии им. Н. Н. Петрова. Участникам форума он запомнился как артистичный оратор. Он приезжал вместе с супругой, которая является соавтором его научных изысканий. Во время форума о Мишеле снимался документальный фильм, кульминацией которого, как ожидалось тогда, станет вручение Нобелевской премии по физиологии и медицине 2018 года. Но этого до сих пор не произошло.

«Премия для Мишеля Садлена была бы заслуженной, — считает доктор медицинских наук иммунолог, онколог Ирина Балдуева, заведующая научным отделом онкоиммунологии НМИЦ онкологии им. Н.Н.Петрова, врач клинической лабораторной диагностики. — Я желаю Мишелю удачи в его нелегком научном труде и подвиге. Считаю, что присуждение ему Нобелевской премии возможно и заслуженно. Надо проявить упорство, настойчивость: снова подавать заявку, добавлять новые научные факты, объединять их, показывая значимость исследования. Сейчас их очень много, в том числе в нашей работе. Например, есть такой антиген, который экспрессируется в очень многих видах опухолей. Мы получили клеточные линии и нагружаем дендритные клетки, обучаем их распознавать этот антиген» («Стимул» ранее писал о разработке персонифицированной вакцины от рака на основе дендритных клеток самого пациента).

Лауреаты 2025 года

В чем состоит новаторство открытия, которое совершили Мэри Брунков, Фред Рамсделл и Симон Сакагути? Об этом«Стимулу» рассказал Павел Яковлев, вице-президент по ранней разработке и исследованиям биотехнологической компании — национального чемпиона Biocad: «Одним из ключевых элементов адаптивного иммунитета, то есть того, что подстраивается под конкретные угрозы, являются Т-лимфоциты. Обычно их делят на два основных типа: T-киллеры — лимфоциты, которые непосредственно могут убивать злокачественные клетки (например, опухолевые или инфицированные вирусом), и Т-хелперы — клетки-помощники, которые стимулируют все компоненты иммунной системы правильно реагировать на конкретный вид угрозы, с которым столкнулся организм. Однако помимо механизмов активации иммунитета ничуть не менее важны механизмы его успокоения — ведь, если нашу иммунную систему не остановить, она может перекинуться и на здоровые ткани, что будет вызывать аутоиммунные болезни, такие как диабет первого типа, болезнь Бехтерева, рассеянный склероз, системная красная волчанка и другие.

Сегодняшняя Нобелевская премия как раз отмечает открытие механизма, который предотвращает такую «дружественную стрельбу». Симон Сакагути, Мэри Брунков и Фред Рамсделл во второй половине1990-х — начале 2000-х открыли и исследовали третий вид Т-клеток — регуляторные лимфоциты (Treg), которые способны выполнять функцию иммунного тормоза. С тех пор мы узнали и о генетических механизмах образования таких клеток, и об их роли в развитии различных заболеваний при нарушении тонкого баланса их работы.

Например, раковые клетки умеют фактически прятаться от иммунного надзора, привлекая на свою сторону Treg, которые подавляют атакующий потенциал T-лимфоцитов. В результате иммунная система не распознаёт и не уничтожает зарождающуюся опухоль. Многие современные методы иммунотерапии рака как раз нацелены на то, чтобы снять эти лишние тормоза, в том числе через прямое подавление или уничтожение регуляторных T-клеток в опухолевом микроокружении, чтобы иммунные клетки снова смогли распознавать раковые клетки и атаковать их. Интересно, что один из сегодняшних лауреатов, Фред Рамсделл, — соучредитель одной из биотехнологических компаний, которая сейчас как раз разрабатывает препараты, работающие по таким принципам.

Недостаток Treg, однако, также может привести к серьезным проблемам. Так, при рассеянном склерозе сбой иммунной толерантности приводит к атаке T- и B-лимфоцитов на миелиновую оболочку нервных клеток. На ранних этапах болезнь удается сдерживать иммуномодуляторами, например интерфероном бета. Но когда рассеянный склероз переходит во вторично-прогрессирующую стадию, в том числе за счет истощения функции регулирующих Т-клеток, одних интерферонов уже недостаточно и приходится применять тяжелую артиллерию вроде препаратов, уничтожающих B-клетки, такие как моноклональные антитела к CD20.

Иммунная дисрегуляция

Открытие регуляторных T-лимфоцитов произвело настоящую революцию в понимании иммунной системы. Стало ясно, почему наш иммунитет не убивает нас, хотя и может выработать реакцию против чего угодно. Недаром Нобелевский комитет отметил, что открытия Сакагути, Брунков и Рамсделла сыграли решающую роль в иммунологии. Дальнейшее же изучение работы регуляторной системы уже продвинули и еще значительно продвинут нас в лечении самых тяжелых онкологических и аутоиммунных заболеваний.

Ирина Балдуева отметила, что нобелевскими лауреатами 2025 года стали ученые, описавшие иммунную дисрегуляцию — поведение регуляторных Т-клеток, при котором иммунная система перестает нормально функционировать, что приводит к чрезмерной или недостаточной активности, повышенной уязвимости к инфекциям, аутоиммунным реакциям, тяжелым воспалительным процессам. «Это может быть результатом тяжелых генетических нарушений у детей, приводит к поражению различных органов, таких как кожа, кишечник, эндокринные железы. Это заболевание назвали синдром IPEX, который сопровождается упорной диареей, сахарным диабетом первого типа, экземоподобными высыпаниями на коже. Болезнь вызывается мутацией в гене FOXP3 на Х-хромосоме, что нарушает работу иммунных клеток.В иммунном статусе пациентов мы обязательно анализируем количество FOXP3-положительных клеток. Увеличение их числа в периферической крови свидетельствует о неблагоприятном прогнозе, и мы назначаем иммуномодуляторы, которые подавляют Т-регуляторные FOXP3». Важность этого открытия позволит спасти детей в первые годы жизни от тяжелого заболевания, а некоторых и от гибели».