Моделеры высокой фармы

«Мы — моделеры, не путайте с модельерами, — говорит один из основателей компании M&S Decisions Кирилл Песков. — Хотя по духу они близки. Мы тоже связаны с дизайном, моделированием, но в фарме». Математика все глубже внедряется в создание лекарственных препаратов, где большая часть процесса основана на «мокрой» — экспериментальной — биологии с ее пробирками и мышами. Длится этот процесс, от идеи до готовой формы, десять-пятнадцать лет. И стоит в среднем 2 млрд долларов. Основные средства уходят на поздние фазы клинических исследований. Нетрудно представить себе разочарование фармкомпаний, у которых именно на этих фазах срывается пилюля, в которую было так много вложено. Аналитики отмечают, что за последние годы вдвое увеличилось количество провалов на второй и третьей фазах клинических исследований, прежде всего из-за слишком низкой эффективности новых кандидатов в лекарства. Эти провальные затраты компания должна отнести на счет более удачных молекул. И это одно из объяснений дороговизны новых оригинальных препаратов. Помочь лучше просчитать ключевые решения на пути к готовому лекарству призвано математическое моделирование, которое стало использоваться в фармацевтике сравнительно недавно, в начале 2000-х. И оказалось, что в России благодаря традиционно сильным школам точных научных дисциплин есть хороший потенциал для создания конкурентоспособных на мировом рынке групп и компаний, специализирующихся на математическом моделировании (Modeling and Simulation) в фарме.

Хочу московских

Кирилл Песков, один из основателей компании M&S Decisions, окончил биофак МГУ по специальности «биофизика» и остался там же работать в лаборатории Олега Демина, которая занималась фундаментальными вопросами математического моделирования в биохимии. Ставок в лаборатории было всего две, а увлеченных темой набралось пять-шесть человек. Поэтому решили фундаментальные знания сдвинуть в более практическую область и стали искать приличного заказчика для поддержания группы. Демин нашел фармкомпанию GlaxoSmithKline. Для нее решали несколько задач. В частности, задачу оптимизации биотехнологического производства: как с помощью математических моделей добиться, чтобы модифицированный штамм бактерии производил нужный продукт (к примеру, белок) с максимальным выходом. Еще были работы, связанные с модифицированными нуклеотидами, аминокислотами, ферментами. Позже появился еще один клиент, из Японии, — компания Adjinomoto, которая фокусировалась на биотехнологическом производстве аминокислот для пищевой промышленности. (Знаете ли вы, что соевый соус не давят из сои, а делают в реакторах?) Потом был достаточно большой проект с фармкомпанией Pfizer. Но ключевым моментом для группы стало сотрудничество с компанией Novartis.

Novartis для локализации в России построила завод под Санкт-Петербургом, но у нее были и дополнительные программы, в том числе связанные с сотрудничеством в области R&D. Такие проекты очень рекомендуются госструктурами, и лучше с ними соглашаться. Но найти в этой сфере хоть какие-то точки соприкосновения иностранцам непросто, поскольку в академической науке проектов мало, а российская фарма пока находится в пубертатном периоде: она хорошо натренировалась делать дженерики и биоаналоги, но создание оригиналов пока не на потоке. И разработческие структуры еще не очень сильны. «Тут сошлись звезды, — рассказывает Кирилл Песков. — Незадолго до этого в Novartis пришел Дональд Стански. В нашей области — человек-легенда. До этого он работал в Стэнфорде, где активно развивал фармакометрические методики математического моделирования. Он сам их разрабатывал, а потом внедрял в FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов, Food and Drug Administration. — “Стимул”). Novartis, пожалуй, первой из бигфармы решила инвестировать в эту область и, понятно, привлекла звезду. Так уж случилось, что Дональду приглянулись какие-то наши работы на международных конференциях. И он показал на Москву: хочу этих ребят». И тогда сотрудники лаборатории МГУ (ядро группы составляли биофизик Кирилл Песков, физик Кирилл Жуденков и медик Юрий Косинский) в 2011 году поменяли работу и влились в глобальное подразделение Novartis. К ним присоединились еще три российских сотрудника из других мест и компаний.

Просчитать терапевтическое окно

Рабочий процесс в компании M&S Decisions

Иллюстрация: Александр Забрин

По словам Кирилла, работа в Novartis существенно отличалась от предыдущих партнерств: те, по сути, были аутсорсингом, когда подрядчик делает свой небольшой кусок работы и чаще всего даже не знает, что должно быть на выходе. Здесь они почувствовали себя понятной и значимой частью большой машины, создающей новое лекарство. От результата их расчетов зависит дальнейшее движение большого проекта. И это тем более важно, что часть расчетов делается уже на продвинутых стадиях клинических исследований, когда в продукт уже вложены десятки и сотни миллионов.

У моделеров в фарме основные задачи сводятся к областям фармакодинамики и фармакокинетики. Фармакокинетика — это поведение препарата в организме, как он адсорбируется, сколько времени пребывает в активной концентрации, как выводится. Фармакодинамика — это то, как препарат влияет на что-то в организме, к примеру на биомаркер или на какой-то клинический показатель. Третий и очень важный момент —дозировка. Если говорить обобщенно, важно математически обосновать то терапевтическое окно, где препарат будет максимально безопасен и эффективен.

Внедрение матмоделирования в процесс создания лекарств активно начался после того, как бог и судья фармы — FDA — стало применять моделирование в процессе регистрации препаратов и рекомендовать индустрии повышать эффективность с помощью математических методов, фармакометрики. Еще в процессе диалога фармкомпании с FDA для обоснования дизайна клинических исследований желательно предоставить полный комплект фармакометрических расчетов. Какие-то расчеты могут привести к ускоренной регистрации, если с математической точностью будет предсказан хороший уровень выживаемости для онкологических пациентов. Или же они могут спасти от дополнительных исследований. «У нас была такая история с одним препаратом. FDA засомневалось в обосновании дозировки и потребовало дополнительно провести третью фазу. А это стоит сотни миллионов долларов, — рассказывает Песков. — Бывает, что компании из-за таких дополнений попросту закрывают дорогостоящий проект. Мы применили моделирование для обоснования дозы, результаты которого были приняты FDA и решили вопрос регистрации. Дополнительные клинические исследования потребовали бы еще годы и кучу денег, а мы уложились в месяц». Для российских моделеров это было золотое время. В департаменте трудилось около 80 научных сотрудников, большая часть — в США, группа в Базеле, где находится штаб-квартира Novartis, и шестеро в Москве. Это не означало, что каждая группа работает над какими-то своими задачами исходя из того, что у них стоят стулья рядом. Все было, как говорит Кирилл, кросс-функционально. Иногда все съезжались вместе, но в основном было достаточно удаленной связи. Это был очень важный опыт для наших ученых, длившийся четыре года. В фармкомпаниях с определенной периодичностью меняются топ-менеджеры ключевых подразделений. И в структуры R&D пришли люди, которые плохо ладили с департаментом Дональда Стански. И тот ушел. А вместе с ним ушла добрая половина сотрудников.

Через тернии к Астре

Стански ушел в другую крупную фармкомпанию — AstraZeneca. Российская группа, покинув Novartis в середине 2015 года, почти сразу же оформила свое ООО. «Мы уже не хотели быть напрямую аффилированными сотрудниками, — говорит Кирилл. — Мы хотели большей свободы действий и принятия решений. Все-таки в крупных компаниях очень много бюрократии». ООО M&S Decisions уже на правах полноценного партнера стала сотрудничать с AstraZeneca. И тут в жизни группы опять начался очень интересный период. AstraZeneca — одна из четырех крупных мировых компаний, разрабатывающих препараты для иммунотерапии в онкологии. Эти препараты заставляют иммунную систему атаковать опухолевые клетки, преодолевая барьеры, которые опухоль выставляет против иммунитета. В процессе разработки выяснилось, что молекулы в процессе исследований ведут себя принципиально иначе по сравнению с химиотерапией или таргетными препаратами. «Ключевой точкой в процессе исследований в онкологии является выживаемость, — рассказывает Песков. — Есть еще несколько суррогатных точек, которые можно использовать для предсказания выживаемости на ранних стадиях исследований. Так вот, методы, используемые для расчета выживаемости для таргетных препаратов, не годятся для иммунных». Кирилл приводит пример, ставший уже классикой для разработчиков иммунотерапии. Одной из первых в этой области стала компания Pfizer. И вдруг на этапе, когда обычно рассчитывались химио- или таргетные препараты, в компании увидели, что новая молекула, которая полгода показывала неплохие результаты вровень с контрольными таргетными, вдруг как бы перестала работать. Эффекта не видно по сравнению с таргетными, опухоль не уменьшается. Pfizer закрыла этот проект. А ее конкурент Bristol-Myers Squibb продолжал работу и искал ошибки. Оказалось, что нужно менять дизайн клинических исследований. Опухоль могла не уменьшаться, но и не росла дальше, не давала рецидивов или метастазирования, и больные могли жить дальше как с хроническим заболеванием.

Сейчас, по мнению ученых в этой области, основной упор надо делать на комбинацию иммунных препаратов друг с другом или с химио- либо с таргетными препаратами. Именно они показывают хорошие результаты. И тут большой простор открывается для математиков. Количество комбинаций даже в пределах портфеля одной компании так велико, что проводить исследования методом простого перебора невозможно. Нужно придумать способ, чтобы выделять приоритетные комбинации. И при этом придумывать новые модели расчетов, учитывая особенности поведения иммунотерапевтических молекул и их взаимодействия с другими видами терапии, включая химио-, таргетную, лучевую.

Несмотря на то что в связи с этим в AstraZeneca работы у российских моделеров непочатый край, они поглядывают по сторонам, развивают активность, чтобы быть не только независимой, но и известной миру командой, которая в случае чего не останется без работы. В прошлом году, когда специалисты M&S Decisions приняли участие в научном семинаре в FDA по инновационным методам математического моделирования для повышения эффективности разработки лекарств, их платформа была признана одной из самых продвинутых. Рынок таких компаний пока еще невелик. Там почти все друг друга знают. Есть настоящие акулы, которые стремятся занять монопольное положение, заглатывая мелкие перспективные группки. Но, как ни странно, по мнению Пескова, в погоне за прибылями они иногда не столь щепетильно относятся к качеству работы. «Мы же хотим быть пусть маленькой, но золотой рыбкой с отличной репутацией». И зарабатывать ее помогает качественная работа с крупными компаниями, научные публикации, участие в конференциях.

Мальчики с горящими глазами

Компетенции наших специалистов не удивляют. В стране, по мнению Кирилла Пескова, немало талантливых молодых специалистов в области математики, физики, математического моделирования, биологии: «Они абсолютно конкурентоспособны, бери развивай их — и получишь спецов не хуже, чем на Западе. В Китае тоже много молодых талантов, но там нет таких научных школ, которые были у нас». Если говорить о моделировании, то в России есть и сильные лаборатории, и целый Институт вычислительной математики РАН. «Мы часто с ними встречаемся и видим очень серьезный уровень специалистов». И они востребованы. К примеру, у китайской компании Huawei, откуда M&S Decisions получила одного из своих ведущих специалистов, в России целый департамент по моделированию со штатом 150 человек.

Область математического моделирования в фарме очень перспективна. «Она молодая, здесь чувствуется драйв, — говорит Кирилл. — Первый драйв я называю операционным. Когда ты попадаешь в крупную компанию и вроде делаешь что-то очень прагматичное — не “вау” научное открытие, но это что-то помогает сдвинуть большой проект дальше или, наоборот, закрыть его, потому что будут впустую потрачены огромные деньги. И есть еще чисто научный драйв — разработать что-то новое, имплементировать это, заставить работать, потому что все время появляется огромное количество задач, для которых еще не разработаны подходы к моделированию». Эти стремления к драйву в новой области Кирилл и его коллеги ощущают, когда проводят семинары, в частности в Сколково. «Мы стали проводить школы по матмоделированию и почувствовали, что есть спрос со стороны специалистов — студентов, ученых. На первый семинар записалось сто человек, на второй — в декабре прошлого года — уже двести пятьдесят на тридцать мест, и мы видим этих мальчиков с горящими глазами, которых, как ни странно, не видели на Западе, — говорит Кирилл. — На Западе нам за такое короткое время организоваться как научная группа и при этом стать отдельной единицей быстро невозможно по целому ряду причин, в том числе экономических. Там должен быть совсем другой уровень инвестиций». В Москве к тому же компания получает преимущества как сколковский стартап: налоговые преференции, любая экспертиза, юридическая поддержка. Так что в стране есть возможности создавать вполне конкурентоспособные компании. Другое дело, что настоящими компетенциями обрастаешь не столько на семинарах, сколько работая в индустрии, в реальных больших проектах. Пока, к сожалению, со стороны российской фарминдустрии практически нет спроса, поскольку она только вступает на инновационный путь. Но у нее и нет времени для тех столетних усилий, которые потратила на это бигфарма. И, возможно, в этой ускоренной гонке как раз и понадобятся самые новые методы для повышения эффективности. Задать же драйв индустрии мог бы тот же Минздрав, как в свое время сделало это американское FDA, самостоятельно приступив к использованию новых методов для регулирования области создания новых лекарств.