Иммунитет нацелили на рак

Иммунная терапия становится приоритетным направлением в борьбе с раком, поскольку показывает большую эффективность по сравнению с традиционными методами лечения. В этом немалая заслуга нынешних нобелиатов
Иммунитет нацелили на рак
Лауреаты Нобелевской премии по физиологии и медицине Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзё
nobelprize.org

Первого октября были названы лауреаты Нобелевской премии по физиологии и медицине — ими стали профессор из Центра по изучению рака Техасского университета Джеймс Эллисон и профессор Киотского университета Тасуку Хондзё. Оба совершили открытия в области терапии рака путем ингибирования отрицательной иммунной регуляции. Награда была ожидаемой: в прошлом году кандидатами на получение Нобелевской премии агентство Thomson Reuters называло именно этих ученых. Эллисон и Хондзё считаются пионерами в области использования иммунитета в борьбе с раком.


Разбудить бигфарму

В 2013 году журнал Science назвал иммунотерапию в борьбе с опухолевыми заболеваниями научным прорывом года. В 2014-м Эллисону была вручена премия фонда Breakthrough Prize in Life Sciences Foundation, учрежденная российским миллиардером Юрием Мильнером. А в 2015-м он был назван лауреатом премии Ласкера, которую называют американской Нобелевкой. Замечено, что впоследствии многие «ласкеровцы» становятся лауреатами Нобелевской премии.

Иммунотерапию рака с некоторых пор стали называть революцией в онкологии. В самом деле, открытия, которые были сделаны в этой области за последние несколько десятилетий, позволили предположить, что препараты, заставляющие «разбудить» иммунную систему и направить ее на борьбу с опухолевыми клетками, могут быть достаточно универсальными. Сейчас уже применяется несколько препаратов, показывающих очень хорошие результаты, многие компании продолжают клинические исследования этих препаратов для разных видов опухолей. Трудно назвать хотя бы одну компанию из лидеров бигфармы, которая не занималась бы этим направлением. Это и Bristol-Myers Squibb, и MSD (Merck & Co. в США и Канаде), и Roche, и AstraZeneca, а также многие другие. Отрадно, что в этой плеяде есть и российская биотехнологическая компания — национальный чемпион «Биокад».

magnifier.png Сейчас трудно назвать хотя бы одну компанию из лидеров бигфармы, которая не занималась бы этим направлением. Это и Bristol-Myers Squibb, и MSD, и Roche, и AstraZeneca, а также многие другие. Отрадно, что в этой плеяде есть и российская биотехнологическая компания — национальный чемпион «Биокад»

Однако поначалу бигфарма отнеслась к научным открытиям в этой сфере с недоверием и не спешила приступать к разработкам. Эта осторожность была вызвана тем, что попытки привлечь иммунитет к борьбе с опухолями предпринимались уже давно — и потерпели неудачу. Отцом противоопухолевой иммунотерапии считается американский хирург Уильям Коли, который в начале XX века ставил опыты на неоперабельных больных в терминальной стадии, заражая их инфекционными возбудителями. Он основывался на уже описанных в научной прессе фактах, в частности на том, что рожистое воспаление уничтожает опухоль. Ученые собратья не смущаясь называли Коли шарлатаном, и вскоре о его опытах забыли. Подобные эксперименты пытался возобновить и знаменитый Пауль Эрлих. Он прививал мышам опухолевые клетки, чтобы разобраться в иммунном ответе. Но и его опыты не привели к дальнейшему развитию этой области. К теме иммуноонкологии вернулись в конце 1950-х, когда с раком пробовали бороться с помощью интерферонов. Но результаты были более чем скромными, к тому же в это время стала активно развиваться химиотерапия, затем радиология. Не отставала и хирургия. Об иммунитете снова забыли. Однако интереса к этой теме ученые не теряли: ведь давно было известно, что иммунитет действительно борется с отдельными опухолевыми клетками, которые постоянно появляются в организме, но в какой-то момент сдается, и опухоль побеждает. Эта загадка была серьезным вызовом для ученых.

magnifier.png Отцом противоопухолевой иммунотерапии считается американский хирург Уильям Коли, который в начале XX века ставил опыты на неоперабельных больных в терминальной стадии, заражая их инфекционными возбудителями

Некоторые секреты стали раскрываться лишь в конце прошлого века. И большое участие в этом приняли два нынешних лауреата. В конце 1980-х Тасуку Хондзё изучал белок на поверхности клеток, который позже получил название PD-1. Хондзё установил, что этот белок отвечает за апоптоз — самоуничтожение клеток. Он начал широкомасштабные исследования, чтобы поглубже узнать роль этого белка и взаимодействия, в которые он вступает. Пока японский ученый занимался изысканиями, которые позже привели его к неожиданным результатам, американский исследователь Джеймс Эллисон сделал прорывное открытие, ставшее триггером к изучению белков, участвующих в регуляции иммунных ответов.

В начале 1990-х Эллисон работал в лаборатории Калифорнийского университета в Беркли. Он изучал один из белков, характерный для Т-лимфоцитов. Еще в конце 1980-х этот белок идентифицировали французские исследователи, но роль его была неясна. Сначала предполагалось, что он, как и открытый чуть ранее белок CD-28, принимает участие в активации Т-лимфоцитов. Исследования Эллисона продолжались почти десять лет после открытия белка, но закончились неожиданным открытием: белок, названный CTLA-4, вовсе не возбуждал иммунную клетку, а напротив, тормозил ее. Белки, которые тормозят иммунную систему, нужны для того, чтобы в определенный момент привести к затуханию иммунный ответа, а также для того, чтобы иммунитет не атаковал здоровые клетки организма. Однако хитрая опухоль научилась использовать эти функции иммунных белков. Воздействуя на них, она блокирует активность своих врагов — Т-лимфоцитов.

magnifier.png Бигфарма опасалась начинаний в этом направлении, памятуя о прошлых провалах, поэтому имело смысл обратить внимание на небольшие биотехнологические компании. Джеймсу Эллисону удалось договориться с главой компании Medarex в штате Нью-Джерси

Обнаружив тормозную функцию белка CTLA-4, Эллисон тут же задумался над вопросом, можно ли его заблокировать и тем самым запустить иммунную клетку для борьбы с опухолью. Он разработал антитело, которое могло связываться с этим белком и ингибировать его. Ученый с коллегами в конце 1994 года начал ряд опытов, которые показали, что антитела действительно ингибируют тормозную активность Т-лимфоцитов и позволяют иммунным клеткам бороться с опухолями, привитыми подопытным мышам. Результаты этой работы были опубликованы в Science в 1996 году. Стоит отметить, что ученый незамедлительно стал искать компанию, которая смогла бы продвинуть научную разработку в кандидаты для нового лекарства. Но, как мы уже знаем, бигфарма в тот момент опасалась начинаний в этом направлении, памятуя о прошлых провалах, поэтому имело смысл обратить внимание на небольшие биотехнологические компании. Джеймсу Эллисону удалось договориться с главой компании Medarex в штате Нью-Джерси о начале разработки антитела, позже названного ипилимумабом. Еще через несколько лет, впечатлившись результатами, эту компанию за два миллиарда долларов приобрел один из грандов большой фармы — Bristol-Myers Squibb. В 2010 году клинические исследования показали поразительную эффективность антитела ипилимумаба у пациентов с развитой меланомой. У нескольких из них вовсе исчезли признаки рака — достичь столь замечательных результатов в группе пациентов с метастазирующей меланомой ранее не удавалось никому. Уже в 2011 году новый препарат был зарегистрирован FDA и стал первой ласточкой в новой терапии опухолей.


Антитела родом из Киото

Тасуку Хондзё, занимавшийся изучением белка в течение нескольких лет, также выяснил, что этот белок является еще одним тормозом иммунной клетки, но имеет другой механизм действия. Выяснилось, что опухолевые клетки выстраивают весьма изощренную тактику защиты. В частности, на поверхности опухолевой клетки появляется белок PDL-1, который связывается с белком Т-лимфоцита PD-1 и тем самым блокирует работу иммунной клетки. Ученые поняли, что можно воздействовать на эту связь, разорвав ее с помощью антител. В экспериментах на животных Хондзё с коллегами из Киотского университета показал, что блокада PD-1 — многообещающая стратегия борьбы с раком.

magnifier.png Начатые японцами работы с небольшой компанией Ono Pharmaceuticals вскоре подхватила Bristol-Myers Squibb, в результате чего появилось первое антитело — анти PD-1, известное как ниволумаб

Результаты, полученные японскими учеными, вызвали шквал подобных исследований, направленных на создание антител как против PD-1, так и против PDL-1. В эту работу уже со всей своей мощью вступила бигфарма. Начатые японцами работы с небольшой компанией Ono Pharmaceuticals вскоре подхватила та же Bristol-Myers Squibb, в результате чего появилось первое антитело — анти PD-1, известное как ниволумаб. Масштабные разработки нескольких фармацевтических компаний показали, что эти антитела весьма эффективны для многих видов рака, таких как рак легких, рак почек, лимфома и меланома, и могут приводить не только к длительной ремиссии, но и к излечению пациентов. Причем хорошие результаты были получены в терапии пациентов с тяжелыми формами опухолей на поздних стадиях. Первыми появились антитела к рецептору PD-1. Их создали Bristol-Myers Squibb и MSD. Эти антитела были одобрены в 2014–2015 годах. Антитела к PD-L1 разработали Roche и AstraZeneca.

magnifier.png Ежегодно, по данным ВОЗ, онкологические заболевания регистрируются у 18 млн человек, рак грозит каждому третьему жителю планеты. Но в последние годы доля вылеченных пациентов увеличилась менее чем с трети до двух третей

Многие компании открыли у себя целые подразделения, которые занимаются исключительно иммунной терапией рака. Современные клинические исследования показывают, что комбинированная терапия, нацеленная как на CTLA-4, так и на PD-1, может быть еще более эффективной. Открытия и исследования, сделанные Эллисоном и Хондзё, вдохновили других разработчиков на объединение различных стратегий перспективной терапии, при которой антитела снимают тормоза для активной борьбы с раком иммунных клеток.

Многие врачи признают, что иммунная терапия становится приоритетным направлением в борьбе с раком, поскольку показывает большую эффективность по сравнению с традиционными методами лечения. Об этом свидетельствует и статистика: по данным ВОЗ, онкологические заболевания ежегодно регистрируются у 18 млн человек, рак грозит каждому третьему жителю планеты. Но в последние годы доля вылеченных пациентов (по оценкам пятилетней выживаемости) увеличилась менее чем с трети до двух третей. И в этом немалая заслуга нового направления онкологии.

НОБЕЛЬ ИМЯНИТОВ.png
Руководитель отдела биологии опухолевого роста Национального медицинского исследовательского центра онкологии им. Н. Н. Петрова, профессор, член-корреспондент РАН, член правления Российского общества клинической онкологии Евгений Имянитов
niioncologii.ru

Объявление лауреатов Нобелевской премии в области физиологии и медицины прокомментировал руководитель отдела биологии опухолевого роста Национального медицинского исследовательского центра онкологии им. Н. Н. Петрова, профессор, член-корреспондент РАН, член правления Российского общества клинической онкологии Евгений Имянитов:

— Долгое время ученые искали системные нарушения в работе иммунитета, не справляющегося с онкологическими заболеваниями — почему не срабатывает иммунная система? Но на рубеже двадцатого и двадцать первого веков в результате научных открытий выяснилось, что дело не в сбоях иммунитета, а в активности самих опухолей, которые выделяют различные вещества, подавляющие работу иммунных клеток. Эти открытия замечательны тем, что они показали, во-первых, новые механизмы деятельности опухолей, во-вторых, открыли путь к новой перспективной терапии. Сейчас онкологи уже пользуются рядом препаратов на основе разработанных антител, и результаты достаточно оптимистические. Компании продолжают вести разработки, исследуя другие точки приложения взаимоотношений опухоли и иммунитета.


Джеймс Эллисон родился в 1948 году в городе Элис, штат Техас. Докторскую степень получил в 1973 году в Техасском университете в Остине. С 1974 по 1977 год был докторантом в клинике и научно-исследовательском Фонде Скриппса в Ла-Холле, Калифорния. В 1977–1984 годах был преподавателем в Центре рака штата Техас, с 1985 по 2004-й — в Калифорнийском университете в Беркли, в 2004–2012-м — в Мемориальном онкологическом центре Слоана-Кеттеринга в Нью-Йорке. С 1997 по 2012 год работал в Медицинском институте Говарда Хьюза. С 2012 года — профессор в Техасском университете.


Тасуку Хондзё родился в 1942 году в Киото. С 1971 по 1974 год был научным сотрудником в США, в Институте Карнеги в Вашингтоне и в Национальном институте здравоохранения (Бетесда, штат Мэриленд). Докторскую степень получил в 1975 году в Киотском университете. С 1974 по 1979 год преподавал в Токийском университете, а с 1979-го по 1984-й — в Университете Осаки. С 1984 года — профессор Киотского университета.

Еще по теме