Инженеры машины старения

Интерес к продлению жизни и антивозрастным исследованиям стремительно растет: количество научных публикаций на эту тему выросло за сорок лет в пять раз. Тема стала «горячей» по многим причинам — от вдохновляющих открытий фундаментальной науки до тревожных экономических и социальных прогнозов, связанных со старением населения. Немало этому подъему способствовала и активность самих исследователей, а также профильного бизнеса, подбирающегося к возможным клиническим решениям в этой области. До недавнего времени старение считалось неотвратимым и никто не решался лечить старость, да и болезни такой ни в каких классификациях не значилось. Сейчас же все чаще говорят, что старение — это болезнь, процесс, программа. Как ни назови, важно, что с ним можно работать. Рост интереса к теме старения заметен и по тому, как быстро растет количество компаний, которые объявили своей целью борьбу с ним: до начала нового века их можно было пересчитать по пальцам, а сейчас, по разным оценкам, их многие десятки или даже сотни. И в дело включаются не только крупные компании с громкими именами, но и мелкие фирмы.

Компания Gero не просто одна из них. Она включилась в гонку лидеров, и упоминания о ней можно встретить в солидных международных научных изданиях.

Руководствуясь амбициями

Компания Gero была создана в 2004 году выходцами из МФТИ. Поначалу молодые люди вовсе не собирались заниматься старением — они решили сосредоточиться на использовании математических методов для моделирования взаимодействий между биомолекулами. Это одна из технологий, в последние десятилетия используемая фарминдустрией для поиска новых кандидатов в лекарственные препараты. В большинстве случаев компании, вне зависимости от их размера, используют для этого сторонних подрядчиков. Gero стала одним из них, и года через два достигла оборота в несколько сотен тысяч долларов.

В принципе, можно было бы оставаться в этой нише, доказывая свое превосходство в нарастающей конкуренции, но научные и коммерческие амбиции подвигли компаньонов подняться повыше. «В той нише, в которой мы вращались, не было большой добавленной стоимости и серьезных интеллектуальных прав на продукт, — рассказывает научный директор Gero Петр Федичев, — а появление большого числа компаний из Китая и Индии выводило бизнес на тот уровень, где начинаешь работать на еду. Понятно, что, если есть какая-то возможность подняться на одну ступеньку выше в пищевой цепочке, можно получить и некоторую долю в интеллектуальной собственности, которая в биотехе очень хорошо защищена. Понятно также, что это дорого, долго и рискованно, особенно для маленькой команды. Но современные практики бизнеса таковы, что если ты берешь на себя часть рисков, то можешь получить и часть вознаграждения в случае появления коммерческого продукта». За последние годы команда выросла, развила успешное сотрудничество с ведущими исследовательскими центрами в России и за рубежом. Специалисты компании идентифицировали и охарактеризовали (самостоятельно или в сотрудничестве с академическими и биотехпартнерами) десятки новых биологически активных соединений — кандидатов в лекарственные средства с новыми механизмами действия. Один из проектов связан с молекулой для онкологии. Сейчас кандидат в препараты ожидает, когда будут разрешены клинические исследования, а основные силы компании уже заняты новым амбициозным проектом, связанным со старением.

Неотвратимая хрупкость бытия

«Когда мы занялись проблемами онкологии, обратили внимание на интересную специфику подхода к заболеваниям», — рассказывает Петр Федичев. Традиционно в медицине занимаются конкретными заболеваниями, узкие специалисты, как правило, все знают о своей патологии — где ее корни, как проявляется, какие механизмы, как лечить. Причем это множество тяжелых хронических заболеваний — рак, деменции, сердечно-сосудистые патологии, сахарный диабет, остеопороз, — которые возникают в основном в пожилом возрасте, и на них тратятся огромные ресурсы. Терапия позволяет больным жить дольше, но при этом быть либо нетрудоспособными, либо ограниченно трудоспособными, терять качество жизни, становиться бременем для родственников и общества. Хорошо известно, что значительная часть бюджетов на здравоохранение уходит на лечение пожилых людей, и эти траты постоянно растут, поскольку все более таргетное лечение узких групп больных выливается в непомерные цены на препараты. Можно, конечно, и дальше идти таким путем, все больше утыкаясь в дефицит ресурсов, а стало быть, ограничивая больных, несчастных от того, что терапия вроде есть, а доступа к ней нет.

Однако последние лет двадцать растет понимание, что многие хронические заболевания, в том числе рак, связаны с процессом старения. Уже известно, что в пожилом возрасте риск практически любого заболевания или смерти удваивается каждые восемь лет, и создается ощущение, что есть некий общий процесс, который приводит к этому нарастанию рисков болезней и смерти. А значит, можно идти альтернативным путем — лечить не отдельные заболевания, а само старение. И этот путь представляется куда более заманчивым и эффективным.

Многие исследователи пришли к выводу, что старение — это процесс, выработанный в ходе эволюции, и он не сводится к накоплению случайных мутаций или повреждений, а контролируется нашим геномом. «За последние несколько десятков лет был накоплен ряд примеров, показывающих, что влияние на работу всего одного гена приводит к значительному увеличению продолжительности жизни подопытных животных», — рассказывает Петр Федичев. Исследования подтверждают, что мутантная мышь (с модифицированным вариантом всего одного гена) может жить примерно в два раза дольше, чем обычная. Такие же мутанты, продолжительность жизни которых увеличилась даже до десяти раз, были получены и среди дрожжей, червей и прочих модельных организмов. Поэтому исследователи полагают, что к механизму старения вполне можно подбирать ключи.

Специалисты компании идентифицировали и охарактеризовали (самостоятельно или в сотрудничестве с академическими и биотехпартнерами) десятки новых биологически активных соединений — кандидатов в лекарственные средства с новыми механизмами действия

Фотография: Александр Забрин

«Мы — продукты естественного отбора, — продолжает г-н Федичев. — И, видимо, траектория нашего развития продиктована этим отбором максимально полезно для нас как вида. При этом, если мои интересы как индивида в последние несколько десятков лет моей жизни расходятся с интересами вида, то природу это не волнует. Обидно, но даже моему собственному геному я лично неинтересен. Он отвечает за успешность моего вида».

По поводу гипотез о продолжительности жизни человека и старении существует множество мнений и дискуссий. Многие животные умирают почти сразу после того, как у них заканчивается репродуктивный период: потомство оставили, спасибо, больше не нужны. Человек приобрел возможность жить значительно дольше еще до того, как продолжительность нашей жизни увеличили успехи медицины. По мнению некоторых ученых, эта пострепродуктивная часть тоже является эволюционно отобранной в связи с нашей социальной организацией: пожилые люди стали своеобразными хранителями знаний, опыта и культуры. При том что большая часть наших древних предков умирала примерно в момент окончания репродуктивного периода, эволюция стала отбирать тех, кто был более здоровым в свои лучшие годы и мог жить после окончания этого периода. По-видимому, эти люди оказались полезны.

«Единственная часть нашей жизни, где эволюционный отбор, видимо, спит, — это последние годы жизни человека, — говорит Петр Федичев. — Все, что начинает происходить примерно после сорока лет и до первого серьезного диагноза, когда нарастает скорость снижения физиологических параметров, похоже, хорошо контролируется нашим геномом». И тут мы все поразительно похожи, какого бы цвета кожи, географического или социального положения мы ни были, что опять-таки подтверждает эволюционный характер этих возрастных изменений: в нас включается процесс, увеличивающий нашу хрупкость с каждым прожитым годом. Есть, конечно, небольшой процент счастливчиков, которые тоже умирают, но гораздо позже среднестатистического человека. При этом у этих особо прочных созданий, как правило, до восьмидесяти-девяноста лет нет никаких серьезных клинических диагнозов. Мы называем долгожителей исключениями, но как знать, может, они и есть участники следующего этапа эволюционного отбора.

Некоторые пренебрегли

Не люди, но голые землекопы стали главными драйверами многих исследований в области долголетия и антистарения. Известно, что эти лысые крыски, или мини-кроты, живут в десять раз дольше, чем их близкие родичи — мыши, и что у них нет старости и очень трудно найти старческие болезни. Петр Федичев рассказывает, что моментом, подтолкнувшим компанию к изучению процесса старения, стала в 2006 году публикация профессора Рошель Баффенштайн, которая много лет занимается исследованиями голых землекопов. Совсем недавно профессор перешла из известной дочерней компании Google — Calico, занимающейся проблемами старения, — в институт Баршоп Университета Техаса, где получила колонию землекопов для дальнейшего изучения. Недавно она опубликовала еще одну статью, в которой на основании многолетних экспериментальных данных подтверждает, что землекопы не стареют.

Буквально до последнего момента у них нет ни рака, ни атеросклероза, ни остеопороза, ни сахарного диабета. Они могли бы любоваться своими молодыми мордашками в зеркале, но их портят многочисленные шрамы, полученные в яростных боях за статус. У некоторых животных могут появиться и такие серьезные болезни, как рак, но крайне редко, и то буквально в канун даты их естественной смерти. Да, они умирают годам к тридцати, но без предварительной унизительной и болезненной старости. Раз — и всё. Ученые нашли еще немало видов, которые тоже пренебрегают старением, — это гренландский кит и морской еж, ночница Брандта, несколько видов черепах и попугаев. «Подумать только, что лишь в двадцать первом веке, человек, столько веков обреченно относившийся к старению и смерти как к чему-то положенному и неотвратимому, вдруг узнал, что существуют нестареющие животные!» — восклицает г-н Федичев.

Голый землекоп (Heterocephalus glaber) Живёт на порядок дольше других грызунов подобного размера до 28 и даже до 31 года

Фотография: sandiegozoo.org

Физиков Gero, как и других исследователей, захватил азарт: у живых организмов есть два разных режима. Один как у человека, экспоненциально разрушающий организм. И другой, в котором организм после остановки программы развития — красавец в полном расцвете сил — остается в этом состоянии надолго. «Он, конечно же, тоже умирает, потому что в любой момент случайный стресс может выкинуть его за пределы области динамической устойчивости, но этот риск не зависит от возраста, — объясняет Петр Федичев. — И наука говорит, что эти два режима близки друг другу, и это дает возможность придумать такие генетические манипуляции, которые переведут стареющий организм в нестареющий». Это захватывающее предположение, и оно сильно мотивирует развитие исследований и бизнес. «Как только ты узнаешь об этих двух режимах, в тебе должен просыпаться инженер, который говорит: если это не запрещено законами природы, а природа сама случайным перебором смогла сделать это, и не раз за пару десятков миллионов лет, тогда ты со своей умной головой и компьютерами можешь попробовать сделать это чуть-чуть быстрее. Наверное, это невероятно сложно, но давайте попробуем хотя бы для начала снизить скорость старения, ну а потом попытаться довести ее до нуля».

Бизнес это почувствовал, и в последние десять лет в эту область приходят такие компании, как Google и Novartis? и, естественно много маленьких биотехов и стартапов, зачастую возглавляемых предпринимателями, сделавшими себе имя в области информационных технологий. Именно в новом веке сошлись такие факторы, как фундаментальные открытия в области науки о жизни: есть старение, и есть нестарение, науки о природе — физике самоорганизующихся и адаптивных систем, а также прикладные достижения в области сбора, хранения и обработки огромных массивов данных о биологических системах.

Геронтологический прогноз

«Мы исходим из предположения, что процесс старения отражается в состоянии регуляторной системы организма. И состояние этой системы может подсказывать биологический возраст и прогноз на будущее», — говорит Петр Федичев. Он разъясняет: регуляторную систему мы можем представить как набор инструкций, записанных в геноме на разные случаи жизни. Набор инструкций означает набор химических и молекулярных взаимодействий, ответов на различного рода химические, тепловые, механические и прочие стимулы. И если бы можно было как-то воссоздать этот набор инструкций, то в определенном смысле возник бы виртуальный человек, на котором можно было бы делать виртуальные опыты: что будет, если мы это выключим, а это включим, какой компонент этой системы нужно подавить для того, чтобы снизить скорость старения.

«Мы исходим из предположения, что процесс старения отражается в состоянии регуляторной системы организма. И состояние этой системы может подсказывать биологический возраст и прогноз на будущее»

Фотография: Александр Забрин

Петр Федичев предлагает сравнить предсказания на основании данных регуляторной системы с прогнозом погоды: «Мы получаем из множества мест, снабженных сенсорами, большие массивы информации по многим параметрам, потом эти данные вводятся в уравнения динамики жидкости и газов, и компьютер выдает достаточно точный прогноз состояния погоды на час, день, неделю. То, что делаем мы, очень похоже на прогнозирование погоды, причем и идеологически, и технически. Мы используем современные биологические методы для того, чтобы одновременно измерить тысячу параметров крови человека. Мы предполагаем, и на этот счет есть хорошие аргументы, что межклеточная среда является той средой, в которой очень много молекулярных сигналов, ответственных за синхронизацию между различными компонентами организма, дающих нам важную информацию о состоянии регуляторной системы».

В компании решили собрать достаточно данных о старении людей, чтобы в моделях предсказать, какие компоненты регуляторных сетей можно использовать для замедления скорости старения. Партнером Gero в этом исследовательском проекте стал большой биобанк Великобритании, который предоставляет информацию о полумиллионе человек, периодически проходящих или проходивших там соответствующее обследование — от анализов крови и когнитивных тестов до секвенирования геномов. Кроме того, удалось собрать уникальный набор данных, набор образцов крови пациентов (тоже из Великобритании), для каждого из которых известно, кто из них умер, в каком возрасте и от чего. Известно, кто живет, болеет или нет. «Мы берем примерно 1200 параметров состояния разных белков, которые циркулируют в крови человека, и составляем динамические уравнения, предсказывающие, что произойдет с ним, скажем, лет через пятнадцать, в зависимости от того, что мы измерили в нем сейчас», — рассказывает г-н Федичев.

Изучение этих массивов данных позволяет предположить, что некоторые из этих параметров являются маркерами старения. Кроме того, если уровень некоего белка у группы людей повышен и их история говорит о том, что они старели быстрее, быстрее заболевали разными возрастзависимыми заболеваниями и раньше умирали, а у других людей, более или менее здоровых, уровень этого белка был низким, то можно сделать соответствующий вывод: этот белок, скорее всего, может быть триггером процесса снижения устойчивости регуляторной системы, процесса старения.

Многие факты говорят о том, что эти триггеры включаются примерно после сорока лет. Почему постоянно появляющиеся в организме раковые клетки в двадцать пять лет благополучно уничтожаются, а в семьдесят пять могут дать полтора кило опухоли? Почему в тридцать нейроны держат удар, а в восемьдесят сдаются Альцгеймеру? Что-то происходит между этими датами, и организм становится более уязвим к стрессам и болезням. Это очень амбициозная задача — поймать начало старения, а не проявление, пусть даже и ранее, одной из старческих болезней. Это и пытаются сделать в Gero.

Предсказать, чтобы починить

Итак, проведенные Gero исследования больших массивов данных позволили выделить несколько белков, которые компания отнесла к категории регуляторов старения, а стало быть, к потенциальным мишеням для воздействия на них. В конце прошлого года в компании получили первые результаты на мышах, демонстрирующие, что подавление предсказанных мишеней привело к снижению биологического возраста. Теперь исследователи будут следить за тем, что будет происходить с помолодевшими мышами дальше, будет ли у них меньше возрастных дефицитов и будут ли они лучше сопротивляться старческим болячкам, будут ли сбываться предсказания. В этом году Gero начнет исследования на пожилых мышах, причем в партнерстве с известными в мировой науке учеными. Задача — посмотреть, какие изменения физического состояния будут происходить у мышей, у которых регуляторная система уже засбоила. Если эти исследования покажут, что терапия приводит к значимым изменениям, то у Gero появится возможность приступить к проверке на людях.

«Мы рассчитываем на то, что сможем попробовать поначалу попросту фильтровать белки с помощью медицинской сорбции или афереза, — рассказывает Петр Федичев. — Это самый простой способ избавиться от повышенного содержания конкретного белка. Исследования с помощью давно известной и зарегистрированной медицинской методики афереза, мы надеемся, не потребуют много времени на согласования и утверждение. Конечно, можно ингибировать белок-мишень посредством специально сконструированного антитела или другого лекарственного препарата, но это уже следующий уровень развития бизнеса и, скорее всего, не маленького стартапа или биотеха, а крупной компании, поскольку и времени, и денег на это потребуется неизмеримо больше».