Рак все-таки пятится

«Прорыв» — это слово можно было услышать на всех недавних онкологических конгрессах, в том числе на российском, который прошел в ноябре в Москве. Конец прошлого и начало нынешнего века были ознаменованы многими научными открытиями, позволившими куда лучше понять природу раковой опухоли и ее окружения. И хотя от открытия до лекарства путь неблизкий, от десяти до пятнадцати лет, а то и больше, именно в последние годы новые знания проявились в виде лекарств, позволивших онкологам говорить о прорыве. «Я занялся онкологией в 2003 году, — говорит исполнительный директор Российского общества клинической онкологии (RUSSCO) Илья Тимофеев. — Тогда FDA зарегистрировало лишь один онкопрепарат, в течение следующих двух лет — еще два. А за десять месяцев 2017 года FDA одобрило двадцать четыре новых препарата и показания. Такого прогресса в онкологии еще не было». К тому же многие кандидаты в препараты благодаря своей высокой эффективности, проявляющейся на более ранних стадиях клинических исследований, получают статус прорывных и могут быть зарегистрированы в ускоренном режиме.

В последнее время стало очевидным, что рак — сложнейший вызов для онкологов и ученых: мало того, что он может быть вызван многочисленными факторами; мало того, что сама опухоль не однородный растущий кусок плоти, а некий организм с разными клетками, так этот организм еще и сам постоянно меняется и заставляет меняться окружающие его клетки. С самого начала борьбы с раком пытались воздействовать на его универсальные механизмы, в частности на бесконтрольное деление. Так появилась химиотерапия, которую сейчас называют стандартной. «Но оказалось, что, взяв за основу базовый механизм ДНК, имеющей самую мощную защитную систему репарации, в том числе от химиотерапии, исследователи пытались бороться с основными законами эволюции», — рассказывает заместитель директора ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Сергей Тюляндин. Несмотря на то что химиотерапия губительно сказывалась на всем организме, альтернативы ей еще в прошлом веке практически не было. По возможности можно было использовать методы хирургии и лучевой терапии. Все три направления борьбы активно развивались.

Эффект Лазаря

В химиотерапии первый прорыв произошел благодаря появлению таргетных препаратов, действующих на определенную мишень. Ученые стали думать, как найти ахиллесову пяту универсальных механизмов раковых клеток. И увидели ее в мутациях некоторых генов, участвующих в процессе деления клеток. Одним из первых препаратов таргетной эры стал генфатиниб, созданный компанией AstraZeneca. История борьбы с немелкоклеточным раком легкого, который, в отличие от раков, связанных с курением, возникает из-за мутаций в генах, отлично демонстрирует путь таргетной терапии. Половина пациентов с немелкоклеточным раком легкого обычно умирали в течение первого года после постановки диагноза. «Почему при немелкоклеточном раке легкого, к примеру, так быстро делятся клетки? Там есть мутация в гене, который отвечает за пролиферацию. В норме этот ген должен быть выключен. Но из-за мутации ген переходит в активное состояние, заставляющее клетки делиться, — рассказывает Сергей Тюляндин. — Вот, подумали исследователи, супермишень, которую можно попробовать заблокировать. Было создано несколько препаратов, в частности генфатиниб. Результаты фантастические: больной приходит почти мертвый, а через неделю терапии он буквально оживает. Через месяц врачи уже не видят метастазов. Этот эффект они назвали эффектом Лазаря. Но…» Появилось «но». Оказалось, что через десять-двенадцать месяцев болезнь, как правило, возвращается. Чудо-препарат убил все клетки с той мутацией, на которую он воздействовал, но осталась малюсенькая часть опухолевых клеток с другой мутацией, которая не чувствительна к препарату. И у этого маленького клона появилась замечательная возможность расти: вся инфраструктура для этого имелась. Эта новая мутация обнаруживается почти у половины пациентов. Естественно, ученые бросились искать способ поразить и эту мишень. Нашли. Та же AstraZenecaразработала препарат осимертиниб, который совсем недавно был зарегистрирован в России. По словам заведующего отделом клинических биотехнологий НМИЦ онкологии Блохина Константина Лактионова, в клинических исследованиях он показывает очень хорошие результаты и жизнь пациентов можно продлить еще как минимум на год. Но оказалось, что опухоль на этом не успокаивается. В некоторых случаях появляется новая мутация, против которой сейчас тоже разрабатывается препарат, и в ближайшее время он уже может выйти на рынок. В результате разработки таргетных препаратов для этого вида рака появилась возможность продлить жизнь пациентов с нескольких месяцев до нескольких лет.

Похожая история связана с противостоянием меланоме, одной из самых агрессивных опухолей. Опять-таки была выявлена мутация, против которой компания Roche создала препарат вемурафениб. По словам врачей, после применения этого препарата они тоже с радостью наблюдали эффект Лазаря. Но через несколько месяцев он исчезал. Выяснилось, что виновата еще одна мутация, против которой Roche создала еще один препарат — ипилимумаб. Позже похожие препараты были созданы компанией GlaxoSmithKline.

Несмотря на то что опухоли постоянно эволюционируют, исследователи уже не так сильно отстают в этой гонке, как еще в прошлом веке, и стараются найти новые мишени и молекулы, которые могут на них воздействовать. Понятно, что таргетные препараты применимы, как правило, для узких групп пациентов с определенными мутациями. Это объясняет их высокую стоимость: разработка препарата, которая может составлять от одного до пяти миллиардов долларов, не меняется в зависимости от когорты пациентов. И это проблема общемировая. Отчасти она решается тем, что появились новые методы молекулярно-генетической диагностики, позволяющие выделить именно эти узкие группы пациентов, для которых эта терапия высокоэффективна. А это, как правило, пациенты с метастатическими видами рака. Благодаря инициативе RUSSCO в России на такую диагностику с 2012 года может рассчитывать каждый пациент, которому его онколог даст соответствующее направление. За семь дней врач получит результат, на основании которого он может назначать такие персонализированные препараты. За пять лет с помощью этой программы, кстати поддерживаемой в основном иностранными компаниями — производителями онкологических препаратов было продиагностировано 55 тысяч больных раком.

Подключили иммунитет

Последние годы были также ознаменованы успехами в области иммунотерапии рака. Эта область, казалось бы, не нова. Раковые клетки возникают в организме постоянно, с небольшим их количеством успешно справляется иммунная система. Но в какой-то момент, с накоплением мутаций или других влияний, иммунитет перестает узнавать рак и бороться с ним. Еще в начале XX века основатель теории приобретенного иммунитета нобелевский лауреат Пауль Эрлих пытался прививать человеческие опухолевые клетки мышам и как-то на них влиять. К исследованиям вернулись после двух войн, в конце 1950-х. В онкологии стали использовать интерфероны, которые вопреки ожиданиям не давали хорошего эффекта. И лишь недавно в иммунотерапии началась новая, многообещающая эра. И началась с неожиданного открытия: исследователи ВИЧ обратили внимание на то, как вирус уворачивается от иммунной системы. Исследователи рака, узнав об этой новости, подумали, что такую же или похожую уловку может использовать и опухоль. И были правы. Они увидели на поверхности раковой клетки те же защитные антигены, что и на пораженных ВИЧ лимфоцитах. Именно они не дают работать против себя иммунитету. Многие компании развили бурную деятельность, чтобы придумать свою хитрость против хитрости рака. Первые препараты, которые пробивали брешь в защите опухоли от иммунитета, появились в 2014 и 2015 годах. Их создали компании Bristol-Myers Squibb иMSD (Merck & Co. в США и Канаде). Следом появились препараты Roche и AstraZeneca. Новые препараты иммунотерапии исследовались для больных с метастатическим раком почки, мочевого пузыря, немелкоклеточным раком легкого, при меланоме. Сейчас продолжаются испытания для других видов рака — рака желудка и печени, колоректального рака, рака груди, яичников, шеи и головы. Спектр показаний постоянно расширяется, так же как и спектр мишеней для иммунной терапии.

Врачи и пациенты связывают большие надежды с этим направлением, поскольку иммунотерапевтические препараты действуют на универсальный механизм организма. Теоретически они могут быть использованы для всех видов рака. Сейчас это и пытаются проверить в многочисленных клинических исследованиях во всем мире. «В тех случаях, когда эти препараты действительно работают, люди начинают жить годами, уже известны случаи выживаемости в течение десяти лет, — рассказывает Сергей Тюляндин. — В частности, это большой шаг в лечении метастатической меланомы. Если раньше она быстро убивала людей, то сейчас мы уверенно говорим, что двоих из пяти мы точно вылечим, а у троих будет очень хороший эффект». Одним из важнейших достижений нынешнего года, по словам Ильи Тимофеева, можно считать тот факт, что два препарата этого класса — пембролизумаб и ниволумаб — зарегистрированы таким образом, что они могут назначаться не по показаниям конкретного вида рака, например метастатической меланомы, а по определенным характеристикам опухоли.

Наши в нишах

Онкология — очень большая и привлекательная область как для крупных фармкомпаний, так и для маленьких. Отрадно видеть, что в этой сфере активны не только западные компании, которые имеют огромный опыт, компетенции и возможности. Большая открытость фундаментальных знаний позволяет и российским компаниям пробовать свои силы в этой гонке. Первым шагом стало создание биоаналогов таргетных препаратов. Особенно в этом преуспел один из наших «национальных чемпионов» — компания «Биокад». Наши ученые и специалисты показали, что они способны ускоренно догонять в своих компетенциях и возможностях западные компании. Тот же «Биокад» сейчас испытывает молекулу из того класса иммунотерапевтических препаратов, которые вышли на мировой рынок лишь года два назад. Наш препарат может выйти на рынок уже в следующем году. В портфеле «Биокада» еще немало интересных разработок, которые не только не уступают западным, но и могут стать по-настоящему инновационными для онкологии.

«Я оптимист и считаю, что в России есть хорошие возможности для создания прорывных решений в онкологии, — говорит старший вице-президент по инновациям фонда “Сколково” Кирилл Каем. — Да, кажется, что мировая индустрия убежала так далеко, что ее не догнать. На самом деле эта область настолько обширна, что исследователи с высоким потенциалом могут найти свои ниши. И мы это видим в Сколково. Сейчас в биомедицинском кластере около 450 компаний, четверть из которых занимается либо непосредственно онкологией, либо созданием таких платформенных решений, который могут использоваться в этой области. Таких платформенных проектов около двадцати, более тридцати проектов связаны с персонализированной диагностикой, более сорока не только разрабатывают новые, первые в своих классах препараты, но уже находятся на начальных стадиях клинических исследований».

В частности, компания «Фьюжн Фарма» проводит первую фазу клинических исследований первого в своем классе препарата против устойчивых к стандартному лечению форм хронического миелолейкоза. Компания «ОнкоТартис», созданная с участием венчурного фонда «Биопроцесс», занимается разработкой препаратов нового класса против различных типов рака. В основе подхода компании к разработке лекарств лежит принцип противотканевой терапии. Его реализация позволит уничтожать не только клетки первичных опухолей, но и клетки вторичных метастазов, что во многом решит проблему рецидивирующих и лекарственно-устойчивых видов рака.

Биотехнологическая компания «Геро Дискавери» занимается разработкой нового противоопухолевого лекарственного препарата с уникальным механизмом действия — ингибирование одного из ключевых метаболических процессов в опухолевой клетке. Известно, что злокачественная трансформация клеток (превращение нормальных клеток в опухолевые) сопровождается изменениями их метаболизма. Чтобы быстро расти, им нужно максимально эффективно использовать питательные вещества. В этих клетках увеличивается количество определенных белков, связанных с активным метаболизмом. Если их активность подавлять, можно способствовать истощению ресурсов для опухоли. Новая молекула обладает потенциалом разноплановых воздействий на опухоль, включая прямое снижение метаболизма, нормализацию микроокружения, модуляцию иммунного ответа и усиление эффекта радио- и химиотерапии. Все вместе это может стать основой высокоэффективной противоопухолевой терапии. Лекарственный кандидат находится на доклинической стадии испытаний, начать первое клиническое исследование предполагается в 2019–2020 годах.

Еще один резидент Сколково — «Русфармтех» — успешно завершил доклинические исследования инновационного препарата алофаниб, первого в мире из класса так называемых аллостерических ингибиторов рецептора второго типа фактора роста фибробластов (FGFR2). По словам руководителя проекта Ильи Тимофеева, сейчас начинается первая фаза для пациентов с раком желудка и раком яичников, у которых как раз высокая экспрессия этого рецептора. В прошлом году Тимофеев получил на конгрессе ASCO награду за исследования экспрессии этого рецептора при определенных видах рака почки. Предполагается, что и для этого рака новый препарат может быть эффективен.

Ученые из Института молекулярной и клеточной биологии СО РАН работают еще над одной прорывной технологий — так называемой car-терапией. По словам Ильи Тимофеева, только два препарата этого направления были недавно зарегистрированы FDA. Эта новая терапия основана на том, что у больного извлекаются его лимфоциты, размножаются и модифицируются таким образом, чтобы по возвращении в организм они могли направляться точно к опухолевым клеткам и атаковать их. При этом обученные лимфоциты не только не погибают сами, но и множатся в организме, отправляясь на поиск своих врагов.

По словам Кирилла Каема, у наших стартапов есть шансы выбраться на глобальные рынки. «Сколково» сотрудничает с сотнями экспертов, в том числе международных, поэтому отбор стартапов в резиденты производится только по проектам с высоким, по мнению экспертов, потенциалом. Сотрудничает «Сколково» и с сотнями компаний, в том числе с представителями биг фармы, которые способны оценить этот потенциал и принять решение о партнерстве.